2. Механизъм на действие
2.1. фунгистатично действие
Фунгицидната активност се дължи на директно взаимодействие с плазмената мембрана на сертаконазола гъбички, което води до образуването на кратери и порите и причинява масивна добив цитоплазма и АТР. Това увеличава броя на нежизнеспособни клетки. Структурно сходство бензотиофен и триптофан улеснява проникването на сертаконазол в плазмената мембрана на гъбички. Инхибиране на ергостерол биосинтеза (фунгистатично начин на действие, дължащо се на присъствието на азол група) като се използва сертаконазол проявява дори в много ниски концентрации.
На противогъбично действие на сертаконазол и много други противогъбични средства на основата на присъствието на сложната структура на клетъчната мембрана на гъбички твърда дисковиден ергостерол молекула. Това съединение регулира вътрешния "мобилността" или "течното състояние" на мембраната. Всеки недостатък на ергостерол причинява смущения на стабилност и плътност на мембраната.
Ергостерол биосинтеза се образува в резултат на по-прости вещества чрез верига от реакции, която включва синтез на междинно съединение ланостерол. Ключова роля в превръщането на ланостерол на ергостерол играе ензим 14-α-деметилаза (фиг. 2).
Фигура 2. Превръщане на ланостерол на ергостерол чрез серия от междинни етапи отстраняване на метиловата група при С14 14-α-деметилаза
14-α-деметилаза ензим е включен в групата, общо известни като цитохром Р450. Всички ензими цитохром Р450 група hematinic желязо-съдържащи пигмент. Смята се, че сертаконазол, както и други противогъбични средства от групата на азоли, се свързва с железния атом на групата и инактивира hematinic 14-α-деметилаза. Това води до нарушаване на синтеза на ергостерол и натрупването на ланостерол и други стероли. Тяхното включване в мембраната вместо ергостеролов значително наказва структура и функция на гъбична клетка мембрана (фиг. 3).
Фигура 3. Промяна на свойствата на мембраната, причинени от включването на "фалшиви" вместо стероли ергостерол
Показано е, че инхибиторният ефект върху синтеза на ергостерол сертаконазол от кандида албиканс е зависим от дозата [2]. Сертаконазол нитрат се прибавя към културата на кандида албиканс в концентрации, вариращи от 2,0 х 10 -7 до 7,07 х 10 -8 мола / L четири часа след заразяването. След 24 часа културата се подлага на изследване. Ергостерол екстрахира като се използва липофилен разтворител и концентрацията му се определя чрез течна хроматография под високо налягане.
Резултатите са показани в Таблица 2 и на Фигура 4.
Таблица зависимо от концентрацията 2. сертаконазол инхибиране на синтеза на ергостерол от кандида албиканс [2]
Сертаконазол Концентрация (мол / л)
Концентрация на ергостерол в сух мицел (нг / мг)
Инхибирането на синтеза на ергостерол (в% в сравнение с контролата)
Фигура 4. Концентрацията на ергостерол в сух мицел след култивиране в присъствие на прогресивно намаляващи концентрации на сертаконазола [2]
Концентрация зависимо инхибиране на ергостерол синтез на сертаконазола
2.2. Специфичността на действие на сертаконазол в синтеза на ергостерол
14-α-деметилаза или монооксигеназа хидроксилаза, т.е. ензим носи един кислороден атом на молекулите O2 в органичната молекула, която е подходяща за други реакции. Този тип реакция е много често при метаболитни реакции и затова обикновено има голям брой монооксигенази. Най-важната група е групата на цитохром Р450, който се състои от няколко стотици отделни ензими са много сходни, но всеки от тях има специфичност за определен субстрат. В допълнение към 14-α-деметилаза, тази група включва също и някои ензими, които играят ключова роля в синтеза на половите хормони и хормони на човешки надбъбречната кора. Един от тези ензими е 17,20-дезмолаза която участва в биосинтезата на тестостерон, превръщането на 17-α-хидроксипрогестерон андростерон поради разцепване на страничната верига (фиг. 5).
Фигура 5: Превръщане на човешка 17-α-хидроксипрогестерон в андростендион чрез действието на 17,20-дезмолаза
При използване на сертаконазола е важно да се знае дали лекарството може, в допълнение към инхибиране на 14-α деметилаза гъбички, променят активността на ензим други бозайници, например, 17,20-дезмолаза.
Инхибиране на 17,20-дезмолаза нежелан страничен ефект, като всеки недостатък на този ензим води до сексуална дисфункция при мъже [3, 4]. Макар че тези съображения са по-важни в случай на лечение с противогъбични средства се прилагат системно, противогъбични лекарства за местно използване също следва да имат максимална селективност по отношение на 14-α деметилаза гъби.
За проучване сертаконазол в този аспект е изследвана 17,20-дезмолаза изолира от тестисите плъх, чрез действието на 17-α-хидроксипрогестерон в присъствието на сертаконазола, еконазол, кетоконазол и бифоназол при различни концентрации. Намаляване на ензимна активност от 50% се наблюдава в присъствието на тестови вещества в концентрации, показани в Таблица 3 и на фиг. 6.
Таблица 3. Ефект на сертаконазола 17,20-дезмолаза е минимална
Свързани статии