Страница 4 от 12
Физиология и патофизиология на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна
Хипоталамус-хипофиза-надбъбречна ос има ключова роля в ограничаването и решаване възпаление. Той също заема централно място в регулацията на сигнали от глюкокортикоидни рецептори, намиращи се в почти всички клетки. В тази връзка, ние открихме, че е необходимо да се отрази за кратко на физиологията и патофизиологията на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна.
Хипоталамус-хипофиза-надбъбречна ос образува комплексна система за регулиране освобождаването на глюкокортикоиди в физиологични условия и в различни патологични състояния. Производство на кортизол от надбъбречната кора се регулира чрез АСТН секретира от хипофизната жлеза. Освобождаването на АСТН, от своя страна, се регулира от кортикотропин-освобождаващ фактор секреция се контролира от неврологични, ендокринната и цитокин система на нивото на паравентрикуларното ядра на хипоталамуса. Кортикотропин-освобождаващ фактор се транспортира на малки порции към местното циркулация хипофизната портална и след това в предната си част, където кортикотропин-освобождаващ фактор стимулира секрецията на АСТН.
Ежедневно базалната секреция на кортизол при хора е около 20 мг. Освен това, тя се характеризира с отделяне на вибрации по време на деня с най-високи нива в ранните сутрешни часове и най-ниските стойности вечер. Най секретира кортизол (около 90%) се разпространява с кортикоидни свързване кръвни глобулини. Безплатна кортизол е биологично активната форма на хормона.
Хиперактивност на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос при липса на възпаление (например, синдром на Кушинг) води до имуносупресия и увеличава податливостта към инфекции. Активирането на хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос, има тенденция за повишаване на нивата на кортизол и води до имуносупресия може да бъде причинено от различни стресови фактори, включително болка, емоционална травма, студ, усилена тренировка, инфекция, хирургия, ограничаване енергия прием на храна и повече. Ендогенните глюкокортикоиди, заедно с хомеостатичен роля, като модифициран анти-възпалителен отговор. Представени доказателства, че нарушена отговор на ендогенни глюкокортикоиди играе важна роля в патогенезата на редица системни заболявания на съединителната тъкан или в устойчивостта на възпалителния процес. В ревматични заболявания като ревматоиден артрит, лупус, дерматомиозит и друг в хипоталамо-хипофизо-надбъбречната ос възникнат значителни промени, характеризиращ се с неадекватна секреция на АСТН относително циркулиращи цитокини; неадекватно ниско базалната и стимулирана секреция на кортизол в отговор на възпаление, както и значително намаляване на надбъбречните андрогени.
Използването на синтетични глюкокортикоиди води до инхибиране както на синтеза и освобождаването на кортикотропин-освобождаващ фактор и АСТН, а оттам и намаляване на производството на кортизол. Дългосрочни резултати глюкокортикоидна терапия при атрофия на надбъбречните жлези и потискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбречна, което води до намаляване на способността да произвежда повече ендогенни глюкокортикоиди в отговор на АСТН и стресови фактори.
Сега е прието да се направи разграничение между двата механизма на действие на глюкокортикоидите - геномни и nongenomic.
Геномна механизъм, изпълняван от специфичен цитоплазмен рецептор свързване се наблюдава при всяка доза, и проявява не по-рано от 30 минути след образуването на хормон-рецепторен комплекс.
Основният механизъм на действие на глюкокортикоидите геномен ген е регулирането на регулаторен протеин синтеза на транскрипция и ДНК. Изложение на глюкокортикоид с глюкокортикоидния рецептор (които са представители на семейството на мембранни стероидни рецептори) води до развитието на събития, включващи комплекс messendzhernoy специфична РНК промотор ядрена РНК, и други вещества. Резултатът от тази каскада е стимулирането или инхибирането на генната транскрипция. Глюкокортикоидите влияят голям брой гени, включително гени, които контролират образуването на цитокини, такива като IL-ла, IL-4, IL-6, IL-9 и гама-интерферон. Така глюкокортикоиди може едновременно повишаване на транскрипцията на гени и да потискат.
Глюкокортикоидите също контролират синтеза на клетъчен протеин. Бързо и лесно прониква през клетъчната мембрана, те образуват комплекси в цитоплазмата на стероидни рецептори, мигриращ в клетъчното ядро, носещ ефекти върху генетичен транскрипционна единица
messendzhernoy специфични РНК синтез регулаторни пептиди и протеини, свързани предимно с система ензим, който на свой ред контролира функцията на клетката. Тези ензими могат да изпълняват и двете стимулаторни и инхибиторни функции. Например, те могат да стимулират производството на инхибиторни протеини в някои клетки, които напълно спира транскрипцията на гени в лимфоидни клетки, като по този начин модулиране на имунни и възпалителни отговори.
Глюкокортикоиди имат ефект върху клетъчния и хуморален имунен функция. Разработване под влиянието им лимфопения поради инхибиране на производството и освобождаването на костен мозък лимфоидни клетки, инхибиране на миграцията и преразпределението на лимфоцити в лимфоидни други отдели. Глюкокортикоидите засягат кооперативно взаимодействието на Т и В клетки в имунния отговор. Те действат различно за различните субпопулации на Т-лимфоцити, което води до намаляване на нивото на Т-клетки, носещи рецептори за Fc-фрагмент IgM, и без да се променя нивото на Т-лимфоцити, носещи рецептори за IgG Fc-фрагмент. Под влияние на глюкокортикоиди потиска пролиферативен капацитет на Т клетки, както ин виво и ин витро. Глюкокортикоидния ефекти върху В-клетъчни отговори се наблюдават в по-малка степен от Т-клетките. Така, при пациенти, получаващи средните дози глюкокортикоиди, има нормални антитяло отговори на имунизация. В същото време, краткосрочни прилагане на високи дози глюкокортикоиди предизвиква намаляване на серумните нива на IgG и IgA, и не засяга нивата на IgM. Ефекти на глюкокортикоиди за В-клетъчна функция могат да бъдат медиирани от силата на техния ефект върху макрофаги.
За разлика от геномни nongenomic ефекти на глюкокортикоидите са резултат от директен физически и химически взаимодействие с биологични мембрани и / или стероид-селективен мембранни рецептори. Non-геномни ефекти на глюкокортикоидите се развиват под влияние на по-високи дози и се появяват след няколко секунди или минути.
Nongenomic противовъзпалително действие на глюкокортикоидите, свързани с стабилизиране на лизозомни мембрани, намаляване на пропускливостта на клетъчните мембрани, намаляване капилярна пропускливост и местно кръвотока в възпалени места, намаляване на подуване на ендотелни клетки, намаляване на способността на имунни комплекси да проникне в базалната мембрана, инхибиране на потискане на растежа на фибробласти на колаген и мукополизахариди свиване съдове в възпалението и намалява тяхната пропускливост (част от
простагландиновия синтез инхибиране), намаляването на броя на възпаление на моноцити и мононуклеарни клетки и ефекти върху полиморфонуклеарни левкоцити. Ясно е, водеща роля в анти-възпалителни ефекти на глюкокортикоиди принадлежи инхибиране на миграцията и натрупване на левкоцити в местата на възпаление. Под влияние на глюкокортикоиди разбити бактерицидна активност, свързване Fc-рецептор и други функции на моноцити и макрофаги, както и намалени нива на еозинофили, моноцити и лимфоцити в кръвообращението. В допълнение, промени в клетъчните отговори кинини, хистамин, простагландини и хемотаксични фактори, както и намалява освобождаването на простагландини от стимулирани клетки. Удобно проучен nongenomic механизъм включва активиране на ендотелна азотен оксид синтаза.
глюкокортикоиди Доза определят тяхната ефективност, както и честотата и тежестта на страничните ефекти. Геномни глюкокортикоидни ефекти развиват в минимални дози и увеличават концентрацията на около 100 мг преднизолон еквивалент на ден, и след това остава стабилен. Когато се използва доза глюкокортикоиди до 30 мг преднизолон еквивалентен терапевтичен резултат почти напълно определени геномни механизми, дозата над 30 mg преднизолон еквивалентни nongenomic ефекти стане значителна роля, която бързо се увеличава с увеличаване на дозата.
Свързани статии