Център на екстрапирамидни нарушения
Катедра по неврология RMAPO, Москва
болест на Паркинсон (PD), - хронично прогресиращо заболяване на мозъка, свързани предимно с дегенерацията на допаминергични неврони на субстанция нигра да образуват в специални вътреклетъчни включвания (Lewy тела) и проявява комбинация с хипокинезия ригидност, тремор, и постурална нестабилност. BP - един от най-често срещаните неврологично заболяване в напреднала възраст: разпространението BP сред лицата на възраст над 65 години да достигне 2-3%. Според проучване население основа, разпространението на PD варира 120-180 до 100 хиляди население, заболеваемост -. 12 до 20 случая на 100 000 за година [1] .. Тъй като ние, проведено в квартал Солнечногорск на Московска област, базирано на популацията проучване оцени разпространението на PD е 139.9 случая на 100 хиляди жители, както и честотата -.. 16,3 случая на 100 хиляди души годишно [2].
Засега не разполагаме с едно лекарство, което явно ще се забави прогресията на заболяването, т.е.. Е. Ефект върху базовия процес на селективна невронна смърт. Въпреки това, въвеждането на практиката на леводопа преди около 40 години, е революция в лечението на това заболяване, което позволява в продължение на много години, за да поддържат двигателна активност на пациентите и по този начин в продължение на години да се увеличи продължителността на живота им. Въпреки това, много от практическите въпроси, свързани с тяхното използване, не са напълно ясни. Освен това, може би няма друг продукт по отношение на които са съществували редица митове, предразсъдъци и заблуди по отношение на леводопа, което със сигурност пречи на рационалното му използване.
Как леводопа?
Леводопа (L-DOPA) - непосредствена метаболитен прекурсор на допамина, който за разлика може да се транспортира през кръвно-мозъчната бариера и да се компенсират допаминов дефицит в мозъка, която е в основата на много от клиничните прояви на PD. Леводопа се улавя окончания оцеляване допаминергични неврони нигростриални и се подлага в него декарбоксилиране, се превръща в допамин, който се освобождава в синаптичната цепнатина, поддържане на адекватна функционалното състояние на стриатални неврони на базалните ганглии и други [1, 8]. Недоразумение, че леводопа забавя производството на ендогенен допамин в мозъка - действието на леводопа се дължи и на укрепването на своите продукти.
леводопа
като "златен стандарт"
Болестта на Паркинсон
леводопа препарати са най-ефективни антипаркинсоново в сравнение с този, измерен на активността на всички други средства [9, 10]. L-допа е ефективен срещу всички основни симптоми на PD: хипокинезия, тремор, ригидност [8]. Тъй като леводопа остава най-ефективната защита на всички етапи на PD, рано или късно те предписват почти всички пациенти с това заболяване. Важно два други характеристики на леводопа. Първо, тя осигурява най гарантирано ефект в PD: има терапевтичен ефект в над 95% от случаите на това заболяване. Съответно, положителен отговор на леводопа лекарствената - важен критерий за диагностициране на това заболяване: устойчивостта на подходящи дози на леводопа трябва да се мисли за класификация на болестите форма на болестта на Паркинсон [4]. Освен това, ако не се вземат под внимание анекдотични случаи, може да се твърди, че ако леводопа при адекватна доза от пациент с болестта на Паркинсон се е оказало неефективно, другите антипаркинсонови средства ще бъдат неефективни. На второ място, противно на общоприетото схващане, че актовете на леводопа само няколко години след началото на неговото прилагане, по-PD, тя има положителен ефект за срока на назначението си: от най-ранните в крайните етапи на болестта. Освен това, степента на терапевтичен ефект за всички години използването на леводопа остава почти непроменен [22]. Друго нещо е, че степента на функционално подобрение, което води леводопа може да откаже с напредването на болестта.
Защо прогресия
заболяване намалява ползата
леводопа?
Тъй като развитието на способността на леводопа болест да се подобри състоянието на пациенти с PD е намалена поради две причини. На първо място, въпреки че хипокинезия, ригидност и тремор в крайниците под влияние на леводопа по-късен етап са намалени почти в същата степен, както и в по-рано, с развитието на PD и нарастването на симптоми, които от самото начало са само частично отзивчиви към леводопа и може бъдат свързани с дисфункция nedofaminergicheskih системи г. ч. нарушения на аксиално движение (дизартрия, дисфагия, постурална нестабилност), както и психични и вегетативни нарушения. В по-късните стадии на болестта, те до голяма степен се определя от тежестта на състоянието на пациентите. Второ, няколко години след началото на леводопа в по-голямата част от пациентите с PD варира отговор на леводопа: има колебания на двигателната активност (двигателни флуктуации) и насилствени движения (дискинезии), което значително ограничава терапевтичното живота на леводопа [8, 22].
Моторни флуктуации и дискинезии
Първоначално, въпреки краткия период на T1 / 2 на леводопа в кръвта (около 60 минути), ефектът му при получаване на тройно остава стабилен през деня (по време на "медения месец"). Но след няколко години, а понякога и в продължение на няколко месеца се появяват колебания на леводопа ефект през деня, което се нарича моторни флуктуации (табл. 1). Средната честота на моторни флуктуации сред пациентите, получаващи PD леводопа увеличава с лекарството всяка година около 10% [18].
В допълнение към двигателната функция колебания появят и не-двигателните функции (вегетативно, умствено или сензорна). Повече от една четвърт от пациентите твърдят, че не-моторни флуктуации са от тяхното състояние по-неблагоприятно въздействие от колебанията на моторни симптоми. Промяна на отговор леводопа се изразява в намаляване на прага на дискинезии, които могат да се появят в различни фази на действието на леводопа (таблица. 2).
По този начин, на фона на продължителната употреба на леводопа, която трябва да се дава на всички пациенти с PD, почти неизбежно възникват колебания и дискинезия, не само ограничава ползата от лекарството, но също така и значителен брой пациенти се превърне в независима, понякога е голям проблем. Възможно ли е да се избегне това усложнение, или поне да го забави? За да отговорим на този въпрос, е целесъобразно да се обсъдят механизмите на колебания и дискинезия.
Има токсичен леводопа
действие?
Много общ изглед че флуктуации и дискинезии отразяват токсичния ефект на леводопа. Тези предположения са се появили скоро след широко разпространеното използване на лекарството. Но само в края на 1970. са получили експерименталния основа: ин витро показват, че леводопа прави имат токсичен ефект върху културата на допаминергични неврони. Това се дължи на факта, че окисляването на леводопа или допамин образуван от тях, произведени свободни радикали, водороден пероксид, хинони и други реактивни кислородни видове, които могат да причинят липидната пероксидация, наруши дихателната верига на митохондриите и по този начин допринася за невронална смърт. Въпреки това, доказателства, че този ефект се проявява ин виво, може да се получи. В контекста целия организъм с мощни неговите антиоксидантни системи (R. Н. асоциирана с глиални клетки) невротоксичен действие на леводопа не е показано. Освен това, експериментите показват, токсичния ефект на лекарството върху културата се използва изключително високи дози клетки. След това беше показано, че продължителното приложение на леводопа, плъхове, които са били повредени черно вещество в дози, еквивалентни на които се прилага на пациенти с PD, не само забавя и дори ускорено възстановяване и доведе до увеличаване на броя на функциониращите неврони и увеличение производство на невротрофичните фактори. В тази връзка, възможно най-скоро да се говори и невротрофичните ефекти на терапевтични дози леводопа, въпреки че това предположение все още не е доказано клинично [23].
Предположението, че токсичността на лекарството и е в противоречие с факта, че леводопа повишава продължителността на живота на пациентите. Не се получава доказателства за токсичност на наркотици и в наскоро завършена проучване ELLDOPA мащаб (По-рано срещу късно L-DOPA), която се проведе в 35 центрове в САЩ и Канада, за да се оцени ефектът на леводопа върху прогресията на PD. В проучване около 360 пациенти, които не са лекувани с плацебо или различни дози от лекарството (150, 300, 600 мг / ден) в продължение на 40 седмици. В края на период от две седмици отмиване, беше установено, че степента на увеличение на дефекта мотор в групите, получаващи леводопа, е по-ниска, отколкото в контролната група, третирана с плацебо. Това може да се дължи на факта, че две седмици период на очистване не е достатъчно, за да се неутрализира ефектът на леводопа симптоматично. Въпреки че съгласно томография с единична фотонна емисия (SPECT) с vCIT (лекарство свързване към нигростриални окончания) натрупване изотоп при пациенти, получаващи по-високи дози на леводопа е по-малко, отколкото при пациенти, лекувани с по-ниски дози, това може да се дължи не на реалната намаляването nigrostiarnyh окончания, както и с фармакодинамичните ефекти на лекарството. Във всеки случай, както клинични и експериментални доказателства срещу леводопа токсичност, възможност, която не може да служи като основа за забавяне на времето на нейното прехвърляне [13].
Защо да се създава колебания
и дискинезия?
Фактори, които допринасят за развитието на двигателните флуктуации и дискинезии са показани в таблица. 3. В редица проучвания показват, че рискът от флуктуации и дискинезии се увеличава при лечение с предписание получени в момента дозата на пациента, а също и на кумулативен (общ) дозата на леводопа, който се приема за заболяването. Това е, което е основа за въвеждането на практиката на забавяне на началото на лечение с леводопа, до точката, където тя вече не е възможно да се компенсира състоянието на пациента. Преди това назначаване се насърчават да ограничи някои лекарства (допамин рецепторни агонисти (АРС), амантадин, селегилин, антихолинергични средства), до известна степен пожертвани ефикасността на лечението. Но до каква степен забавянето на назначаването на леводопа забавя момента на колебания?
Последните контролирани проучвания, сравняващи вероятността от колебания и дискинезия при пациенти в началото на лечението с леводопа наркотици, ADR и, изглежда, са дали отговор на този въпрос. В началото на лечението с леводопа честотните колебания в рамките на 2-5 години, че е значително по-висока, отколкото в началото на лечението с ADR с последващо свързване на леводопа на лекарство за поддържане на желания ефект антипаркинсоново [21, 24]. Въпреки това, проучванията са били основно включени пациенти с ранни стадии на PD. Дали този подход да забави времето на колебанията при пациенти с по-напреднал стадий на заболяването, остава неясно. За да се определи това, ние разгледа продължителността на периода от началото на лечение с леводопа, докато колебанията на моторни и дискинезия. Оказа се, че продължителността на този период зависи изключително от тежестта на заболяването, ако пациентът започва като леводопа лекарство за етапи III или IV (в Hyun-Яр), средно отклонение еволюира над 2.4 години, и ако или Етап II - след това, след 4.1 години. Особено впечатляваща е скоростта на колебанията в пациенти в стадий IV - колебанията са разработили средно за една година, а понякога и след три месеца [5].
По този начин, по-късно лекарството е било приложено леводопа пациента с PD, толкова по-бързо той развива двигателните флуктуации. Тези резултати подкрепят мнението, че това е прогресията на заболяването с постоянна дегенерация на неврони нигростриални е решаващ фактор в развитието на колебания.
Чрез намаляване на нигростриалната терминали в стриатума загубили "буфер" функция - способност за съхранение и освобождаване на допамин гладко образуван от екзогенен L-допа. Оцелелите неврони ускорено движение на допамин - клетките бързо освобождават допамин, вместо да се образува в везикулите. Леводопа все превръща в допамин в съседните nedofaminergicheskih неврони и глия, който съдържа DOPA декарбоксилаза, но не механизъм за регулиране отделянето на допамин, което води до масивно освобождаване на допамин неконтролирано скоро след получаване на следващата доза. На новосинтезирания допамин прониква в междуклетъчното пространство и дифундира в синаптичната цепнатина. В резултат, концентрацията на допамин в синапса става зависи от колебанията на нивото на леводопа в кръвта. Скоро след като редовна доза то рязко се повишава, а след това бързо намалява. В резултат на стимулиране на допаминовите рецептори на тоник се трансформира в пулсиращ, нефизиологично, които на свой ред променя функционалното състояние на устройството за рецептор и стриатални неврони.
Експериментът показва, че прекъсващо стимулиране на допаминовите рецептори е независим фактор за стабилно намаляване на дозата на леводопа продължителност на действие. В същото време той отново среща е придружена от съкращаване на продължителността на действието само в случай, че е убил над 95% от нигростриални неврони. По този начин, може да се идентифицира колебания на пресинаптичните механизми (критичен за намаляване на нигростриалната терминали) и постсинаптичните механизми образувано пулсиращо стимулиране на допаминовите рецептори. Постсинаптични механизми могат да бъдат свързани с промените в чувствителността на допаминовите рецептори, или вътреклетъчни сигнални медиирана системи, контролиране състоянието на гените и производството на протеини в стриатума прожекционни неврони [19].
Както е постоянно ще унищожаване на невроните в компактна част на субстанция нигра и техните терминали в стриатума - основният фактор в развитието на двигателните флуктуации, най-продуктивните стратегия за предотвратяване на моторни флуктуации може да бъде невропротективна терапия, но, както бе споменато, че не разполага със средства, които явно ще спрени или най-малко да се забави прогресията на PD.
Свързани статии