Взаимодействие на лекарства в кардиологията.
Към днешна дата, широко клинично използване на комбинираните лекарства (РМ), което е свързано с присъствието на различни заболявания при пациент, и (или) липсата на ефикасност на лекарства в монотерапия. При комбинирана терапия може да възникне лекарствени взаимодействия. Взаимодействие, което води до повишаване на ефективността и безопасността на фармакотерапията, е в основата на рационална лекарствена комбинация. На ирационално наркотици комбинации казват, когато взаимодействието PM води до намаляване на ефективността на фармакотерапията. В основата на потенциално опасни комбинации от лекарства са техните взаимодействия, които водят до намаляване на безопасността на фармакотерапията.
Полилекарства възниква при приблизително 56% от пациентите на възраст под 65 години, а в 73% от пациентите на възраст над 65 години. Получаване на двете лекарства, ги кара да си взаимодействат само в 6% от пациентите. Въпреки това за присвояване на 5 препарати, които не са рядко явление в съвременната кардиология, увеличава честотата на лекарствени взаимодействия, до 50%. Не е изненадващо, че едновременното приемане на медикаменти 10 не може да предизвика реакция между тях (100% от пациентите!).
Двете основни механизми, които лежат в основата на по-голямата част от лекарствени взаимодействия, - промяна на фармакодинамиката и фармакокинетиката на промяната на наркотици. За фармакодинамични взаимодействия е в случаите, когато промяната на ефекта на лекарството не е свързано с промяна в концентрацията на лекарството в целевия рецептор.
Само през последните няколко години, FDA е заличено от регистъра четири лекарства, тъй като на техните потенциално опасни взаимодействия с други лекарства, което води до сериозни нежелани реакции, включително с летален изход.
Лекарствата, взети с регистрацията FDA
защото на опасни взаимодействия.
Година дерегистрация
В комбинация с макролиди, анти-
гъбични средства (fluko-
скрап и др.), индуцирана удължаване на интервала
QT, което доведе до развитието на тип аритмия "пирует".
nonom, хинидин, ди-
Покачване причинени goksinom
на концентрацията на тези лекарства в плазма състава до опасни нива.
Всички тези взаимодействия са фармакокинетика. Поради това се приема, че най-важният вид на лекарствени взаимодействия именно фармакокинетичен. Фармакокинетични взаимодействие се осъществява чрез промяна на всмукване процес, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на лекарство под въздействието на друга. В резултат, концентрацията на PM варира в кръвната плазма, и следователно, да "прицелна молекула" се променя и в същото фармакологичен отговор.
Според съвременните идеи, "точки на приложение" лекарства за фармакокинетични взаимодействия са различни белтъчни структури:
- лекарствения метаболизъм ензими, участващи в биотрансформацията на най-голямата стойност на които имат изоензими на цитохром Р-450;
- транспортери PM, включени в процесите на абсорбция, разпределение и елиминиране, най-добре проучена от които е гликопротеин F.
Предклинични и клинични изследвания на фармакокинетичен ч взаимодействие на биотрансформация ензими и транспортери ще прогнозират потенциално опасна и разточителното комбинацията от лекарства и по този начин повишаване на тяхната ефективност и безопасност на използване в клиничната практика.
Фармакокинетични взаимодействие включва промяна на концентрацията на един друг под действието на лекарството. Този механизъм е отговорен за по-голямата част от нежеланите лекарствени взаимодействия. Най-честата причина за промени в концентрацията на лекарственото вещество е да се промени скоростта на отделяне от тялото. Промени в елиминиране на лекарството може да означава или забавя неговия клирънс (концентрация на увеличенията на наркотици, съответно, терапевтичните и нежелани ефекти на лекарството се усилват) и, напротив, ускоряване на метаболизма при което концентрацията на лекарството и неговите ефекти са намалени. Рядко предизвиква промени в концентрацията на лекарството може да бъде промяна в абсорбцията на лекарството и неговото разпределение в организма.
Следователно, ефектът на лекарството до голяма степен зависи от метаболизма и транспорта. Като цяло, метаболизма на повечето лекарства могат да бъдат разделени в две фази. Фаза 1 (окисляване или редукция) е промяната в лекарствената молекула, а фаза 2 (конюгирането) - в допълнение към молекулата друга молекула лекарство. Окислителни продукти ензими цитохром Р-450 е добре проучен процес, отговорен за метаболизма и премахване на повечето лекарства.
Семейството на цитохром Р-450.
Sense биохимични реакции, катализирани от ензими от семейството на цитохром Р-450, е да се повиши полярността на субстратите, за да се улесни тяхното отстраняване. Метаболити имат намалена способност да се свързват към рецептора на целева клетка и повишена екскреция чрез бъбреците, това означава, прекратяване на действието на лекарството.
Освен това, следва да се отбележи, че не всички цитохроми групи еднакво изложени на индуктори или инхибитори. По този начин, ние знаем доста голяма активност на цитохром инхибитори на CYP3A4, а не-индукция цитохром CYP2D6 разглеждания.
Цитохром CYP3A4 - един от най-важните в човешкото тяло. Около 60% страдат от оксидативен биотрансформация на лекарства се простира с тази ензимна система.
Цитохром CYP3A4 е локализиран в най-горната част на тънките черва ентероцитите и хепатоцитите. Биотрансформация на наркотици и други вещества, които влизат в организма с храната, това се извършва от цитохром преди лекарството да влезе в системното кръвообращение и упражнява своето действие. Този ефект се нарича първичен метаболизъм или метаболизъм при първо преминаване.
Типичен пример на лекарствено средство с високо метаболизъм при първо преминаване е блокер на калциев канал (ССВ) амлодипин фелодипин напълно се абсорбира от стомашно-чревния тракт, се подлага на първо преминаване на метаболизма в хепатоцитите и ентероцити с цитохром Р-450. Въпреки това, само 15% от лекарството навлиза в кръвообращението и осъществява своята сила.
Бионаличност и лекарствени взаимодействия.
Бионаличността - съотношението на активното вещество (процентът на общата доза) достига системната циркулация непокътнати и осигурява ефекта на лекарството. За фелодипин орална бионаличност е само 15%.
Важно е да се запомни, че ако лекарството има ниска орална бионаличност поради високата метаболизъм при първо преминаване, това означава, че едновременното приложение на лекарства или други вещества, които влияят на метаболизма на първо преминаване (т.е., които са му индуктори или инхибитори) може значително промяна бионаличност и, съответно, неговите действия и нежелани ефекти. инхибитори на цитохром CYP3A4 може драматично увеличаване на бионаличността, увеличаване на концентрацията на кръвта и по този начин повишаване на ефекта, който понякога е сравнима с остро предозиране.
В контраст, лекарството с висока орална бионаличност ще бъде по-малко изложени на риск от такова взаимодействие, тъй като неговата концентрация в кръвта при обикновени условия, близки до максимум. Въпреки че такива формулировки и могат да се развият лекарствени взаимодействия, например чрез редуциране на чернодробната елиминиране от тялото поради дългия паралелно инхибитор дестинация CYP3A4.
Само лекарства с рецепта, интравенозно, осигурява 100% бионаличност, напълно решава този проблем.
лекарствени взаимодействия, включващи tsitohromaCYP3A4.
Амиодарон, кларитромицин, еритромицин, циклоспорин, инхибитори на HIV-про-
Един от най-опасните последствия от нежеланите лекарствени взаимодействия могат да бъдат животозастрашаващи камерни аритмии, известен като Torsade де Pointes ( «Torsade де paunt" Руска най-често срещаният термин - торсадовите Pointes). Този тип на вентрикуларна тахикардия се появява най-често в условията на QT удължаване предходния интервал.
Развитие на торсадовите Pointes са били докладвани при пациенти, приемащи множество лекарства, което доведе до необходимостта от изтеглянето им от пазара. Сред тези лекарства трябва обикновено да се наричат по-рано използвани антихистамини без седативен ефект изобразяване, терфенадин и астемизол и цизаприд стомашно prokinetics. Всички тези състави показват дозо-зависим ефект на калиев ток пътища блокиращи в клетки на сърцето, в резултат на забавено деполяризация и камерни ЕКГ QT интервал на удължение явление. Резултатът е повишен риск от тежки аритмии.
Трябва да се отбележи, че за всички отменени препарати намерено относително безопасна алтернатива - антихистамини цетиризин, фексофенадин (активният метаболит на терфенадин) и лоратадин, също осигурява хипнотично действие. Място цизаприд взе метоклопрамид и домперидон без удължаване на интервала на QT.
Други нежелани явления, възникващи в резултат на лекарствени взаимодействия, обикновено са с права или засилени странични ефекти на лекарствата (хипотония и оток на глезените в резултат на повишаване на бионаличността на фелодипин, дифузна миалгия поради намалените първите статини метаболизъм).
Лекарствени взаимодействия със статини.
Набира популярност статини имат ниска и много ниска бионаличност (по-малко от 10% - ловастатин и симвастатин, 10-30% - аторвастатин и флувастатин). Вследствие на увеличаване на бионаличността на ловастатин, симвастатин и аторвастатин на фоновите едновременно инхибитори на дестинация на CYP3A4 може да бъде дифузна миалгия, повишени нива на креатин киназата, тежка дегенерация на скелетната мускулатура (рабдомиолиза) и остра бъбречна недостатъчност.
Описани 10-20-кратно повишаване на концентрацията на ловастатин и симвастатин кръв поради лекарствени взаимодействия с лекарства, инхибитори на CYP3A4. Нивото на аторвастатин с по-висока бионаличност, повишава в по-малка степен - от 2-4 пъти. За разлика от тези лекарства правастатин минимално метаболизира от CYP3A4, сериозен лекарствени взаимодействия с негово участие е малко вероятно. Флувастатин се метаболизира от CYP2C9 и също може да бъде алтернатива при пациенти, получаващи CYP3A4 инхибитори.
Лекарствени взаимодействия с антихипертензивни лекарства.
Хипотония - общата доза-зависимо страничен ефект на антихипертензивни средства. Някои от тях (фелодипин, нифедипин, амлодипин, дилтиазем, лосартан) са субстрати за цитохром CYP3A4. Както се вижда от списъка по-горе, най-важните от тях са на CCL. Това е описано доста случаи на сериозни нежелани лекарствени взаимодействия, включващи дихидропиридинов (DHP), които имат ниска бионаличност (фелодипин, нифедипин). Относително безопасна алтернатива на тези лекарства при пациенти, приемащи инхибитори на CYP3A4, може да служи като амлодипин, има висока орална бионаличност.
Например, макролиден антибиотик азитромицинът не влияе на активността на цитохром CYP3A4 и може да се използва като алтернатива на кларитромицин и еритромицин. Противогъбични флуконазол е достоен заместител на CYP3A4 инхибитори кетоконазол и итраконазол.
лекарствени взаимодействия, включващи tsitohromaCYP2D6.
Най-често предписваните лекарства, потенциално взаимодействащи с CYP2D6 цитохром показано в Таблица от което следва, че с CYP2D6 метаболизма на много изложени BB, трициклични антидепресанти, инхибитори на обратното захващане на серотонина,
антипсихотици и опиоиди.
Амиодарон, аторвастатин, флувастатин, ловастатин, симвастатин, флуконазол, флуоксетин
CYP2C9 - индуцирана полиморфна ензим. Честотата на слабо метаболизиращите сред населението на Европа е около 1% сред африканската - около 0.1% в азиатската популация - по-малко от 0.1%.
Лекарствени взаимодействия с варфарин.
Както вече беше споменато, на всички взаимодействия на лекарството с CYP2C9 голямото клинично значение се променя метаболизма на перорален антикоагулант варфарин използва за профилактика на системен и белодробен емболизъм. Дневната доза на варфарин, който е избран поотделно във всеки случай, варира в широк диапазон - от 0,5 до 60 мг. Средната дневна доза е около 5 мг, но ситуацията се усложнява от факта, че варфарин се отнася до лекарства с тесен терапевтичен интервал. Това означава, че леко увеличение на дозата води до значително увеличение на ефекта. Освен това, ефектът на индуктори или инхибитори на лекарството, което води до промяна в концентрацията му в кръвта, може значително да намали ефективността на лечението и, които са очевидно по-опасно увеличение на риска от странични ефекти - кървене.
Нарушаването на транспортиране на наркотици
В момента се отчита, че транспортът играе съществена роля в развитието на лекарствени взаимодействия. Протеини извършва прехвърлянето, са важни детерминанти на разпределението на лекарството. Един от най-проучен транспортер протеин е гликопротеин R. За първи път протеинът се намира в ракови клетки. Доказано е, че той е отговорен за мултивалентна лекарствена резистентност на тумора. Гликопротеин P - АТР-зависим помпа, транспортиране множество биохимично и структурно несвързани вещества. Локализирани в тънките черва, той се намира на епителните клетки пред повърхността на лумена. Освен това, гликопротеин P намира на мембраните на жлъчните пътища и черния дроб, бъбреците проксималните тубули и ендотелни клетки, които съставляват кръвно-мозъчната и кръвно-тестис бариера.
Гликопротеин P влияе на разпределението на лекарството чрез ограничаване на абсорбцията на лекарството от червата, улесняващи изваждането му от секреция в жлъчката и урината и намаляване на предаването му на мозъка и тестисите.
Амиодарон, противоракови лекарства, ловастатин, хинидин, телмисартан, верапамил, циклоспорин, дигоксин, дилтиазем, еритромицин, HIV протеазни инхибитори, лоперамид
Дексаметазон, рифампин, жълт кантарион трева
Амиодарон, кларитромицин, еритромицин, циклоспорин, итраконазол, кетоконазол, хинидин, ритонавир, верапамил
Лекарствени взаимодействия с дигоксин.
Дигоксин не се метаболизира в човешкото тяло. Това лекарство се отделя непроменена чрез бъбреците и жлъчката. Няколко клинични изследвания показват увеличаване на нива на дигоксин в плазмата от 50-300%, свързани с едновременното приложение на инхибитори на гликопротеин P. Сред такива лекарства - обикновено се използват в кардиологията амиодарон, верапамил и хинидин. Взаимодействията могат да бъдат в резултат на инхибиране на Р-гликопротеин, медиирано екскреция дигоксин през стомашно-чревния тракт и / или системно елиминирането чрез бъбреците / жлъчката. Резултатът от натрупването на дигоксин в тялото може да са симптоми на интоксикация дигиталис.
Лекарствени взаимодействия с билкови лекарства и хранителни добавки.
Ами учи в сравнение с жълт други билкови продукти, лекарствени взаимодействия кантарион. Жълт кантарион се използва широко за лечение на лека до умерена депресия тежест (продажбите в САЩ. - 140 милиона долара годишно). В последните няколко години той е натрупал достатъчно информация, за да се предполага, че слад препарати кантарион влизат в нежелани взаимодействия с теофилин, дигоксин, циклоспорин, индинавир, невирапин, и венлафаксин. Поне 5 случая на отхвърляне на трансплантирани органи, които са свързани с началото на лечението с жълт кантарион при пациенти, приемащи циклоспорин, за целите на имуносупресия.
Внимателно проучвания са показали, че Hypericum понижава назначава съвместно лекарства, индуциращи цитохром CYP3A4 и гликопротеинови P. При определяне заедно с zveroboem лекарство е субстрат на CYP3A4 и Р-гликопротеин, може да се очаква, че количеството на резорбируеми препарат е приблизително два пъти по-малка от тази бе погълнат с цел лечение.
При лечение на хипертония при пациенти, получаващи ЦКБ (фелодипин, нифедипин, амлодипин, и др.), Лосартан или телмисартан (Р-гликопротеин субстрати), под влияние на Hypericum може да показва намалена ефективност, изброени препарати.
Много от билките се отрази ефекта на варфарин. По този начин, папая, който включва увеличаване на международно нормализирано съотношение (INR) папаин противопоказан за пациенти, приемащи антикоагуланти.
Взаимодействията на лекарства на билкова основа с лекарства, използвани в кардиологията.
Свързани статии