клинична фармакология
Капецитабин - флуоропиримидин карбамат производно, орално цитостатичен агент, който се активира в туморната тъкан и проявява селективен цитотоксичен ефект. Ин витро капецитабин има никакъв цитотоксичен ефект ин виво се превръща в 5-флуороурацил (5-FU), което по-нататък се метаболизира. Получаване на 5-FU в туморна тъкан се осъществява чрез действието на ангиогенен фактор на туморна - тимидин, който минимизира системна експозиция на 5-FU в здрава тъкан.
туморни клетки при пациенти с рак на гърдата, на стомаха, рак на дебелото черво, на шийката на матката и рак на яйчниците, съдържа по-висока концентрация на тимидин фосфорилаза способни на превръщане на 5'-DFUR (5'-деокси-5-флуороуридин) е 5-FU, отколкото в съответния нормален тъкани. Както здрави и туморни клетки метаболизират 5-FU с 5-флуоро-2-деоксиуридин монофосфат (FdUMF) и 5-флуороуридин трифосфат (FUTF). Тези метаболити повредят клетките чрез два различни механизми.
Първо, FdUMF и фолат кофактор N5-10-метилентетрахидрофолат свързват с тимидилат синтаза (TS), за да се образува ковалентно свързан троен комплекс. Това свързване инхибира образуването на тимидилат от урацил. Tim се шир е необходимо прекурсор на тимидин, който, от своя страна, е изключително важен за синтеза на ДНК, така че липсата на това вещество може да доведе до инхибиране на клетъчното делене.
На второ място, по време на синтезата на РНК транскрипция ензими ядрото може погрешно включи FUTF вместо уридин трифосфат (UTP). Тази метаболитна "грешка" нарушава обработка на РНК и синтез на протеин.
След перорално капецитабин се абсорбира бързо и напълно, след което преобразуването се среща в неговия метаболит 5'-деокси-5-флуороцитидин (5'-DFCR) и 5'-DFUR. Храната намалява скоростта на абсорбция на капецитабин, но от площта под кривата "концентрация-време" (AUC) 5'-DFUR и следващия метаболит 5-FU засяга леко. В единична доза на капецитабин при пациенти с твърди тумори (Стах) на капецитабин е 2,96 грама / мл, 5'-DFUR - 5.73 гр / мл. Времето за достигане на максимална концентрация (Ттах) на капецитабин - 2h (0,27-4,05 з) от 5'-DFUR - 2 часа (з 0,5-4,13). AUC0-24 часа за капецитабин е 3.97 х мкг ч / мл, за 5'-DFUR - 10.87 х мкг ч / мл; AUCinf капецитабин - 5.12 х мкг ч / мл, 5'-DFUR - 12.1 х мкг ч / мл.
Разпределение (свързващи протеини)
Ин витро капецитабин, 5'-DFCR, 5'-DFUR и 5-FU се свързва с протеини (главно с серумен албумин) при 54%, 10%, 62% и 10%, съответно.
Капецитабин се метаболизира главно в черния дроб чрез карбоксилестераза излагане на метаболит 5'-DFCR, който след това се трансформира в 5'-DFUR чрез излагане цитидин деаминаза, разположени главно в черния дроб и туморни тъкани. Освен трансформация на активния метаболит на цитостатично 5-FU настъпва предимно в туморната тъкан под влияние на тимидин. Капецитабин стане цитотоксичните метаболити само след превръщане в 5-FU и 5-FU метаболити.
5FU допълнително катаболизира до неактивни метаболити - дихидро-5-флуороурацил (FUN2), 5-ftorureidopropionovoy киселина (FUPK) и α-флуоро-β-аланин (FBAL) под действието на дихидропиримидин дехидрогеназа (DPD), активността на който ограничава скоростта на реакцията ,
Т1 / 2 капецитабин, 5'-DFUR е около 0.8 и 0.6 часа, съответно. дозата гама фармакокинетичните параметри Терапевтичните на капецитабин и неговите метаболити, с изключение на 5-FU са дозозависими.
При получаване капецитабин в неговите метаболити се екскретират главно в урината. Повечето (около 95%) от полученото капецитабин доза екскретира в урината (основен метаболит в урината е FBAL (около 57% от дозата), приблизително 3% от дозата - без изменение). Тъй изпражнения мощност от около 2.6%.
Фармакокинетика при различни клинични групи
Paul, присъствие или отсъствие на метастази в черния дроб преди лечението, общ индекс състояние на пациента, концентрацията на общия билирубин, серумен албумин, ALT и ACT активност няма значителен ефект върху фармакокинетиката на 5'-DFUR, 5-FU и FBAL.
Пациенти с чернодробни метастази: пациенти с лека до умерена чернодробна дисфункция, причинени от метастази, клинично значими промени във фармакокинетиката на капецитабин се случва. Данните за фармакокинетиката при пациенти с тежко чернодробно увреждане не са налични.
Пациенти с увредена бъбречна функция: Фармакокинетиката на капецитабин и 5-FU не зависят от креатининовия клирънс (CC). QC засяга AUC стойността 5'-DFUR - непосредствена прекурсор на 5-FU (AUC се увеличава с около 35%, докато намаляване на QC 50%).
Пациенти в напреднала възраст: възрастта не оказва влияние върху фармакокинетиката на 5'-DFUR и 5-FU.
Race. Фармакокинетиката на капецитабин са чернокожи пациенти, не се различават от тези на пациенти с представители на бялата раса.
форма на издаване и състав
Свързани статии