Вродена Синдром на Нунан е резултат от стимулиране на RAS-МАРК пътя и се характеризира с мултиситемно участие
синдром на Noonan е автозомно доминантно, променливо разстройство израз мултисистемна с около разпространението на 1 в 1000-2500 хора. Първо го споменах Kobylinsky през 1883.
Заболяването е описано Jacqueline Noonan Отчетените девет пациенти с белодробна клапа, нисък ръст, хипертелоризъм, умерен спад на интелигентност, птоза, крипторхидизъм и скелетни нарушения. Д-р Нунън, практикува като детски кардиолог в университета в Айова, аз забелязах, че децата с рядък вид болест на сърцето - стеноза на белодробна клапа - често се наблюдават характерни физически аномалии във формата на малък ръст, шията птеригиум, широко поставени очи и ниско разположените уши. Момчетата и момичетата са еднакво изумени. Д-р Джон Opitz, бивш ученик на Нунан, първи въвежда термина "синдром на Нунан", за да опише състоянието на децата, всички от които са имали симптоми, подобни на тези, описани Нунън. по-късно Нунън написал статия "хипертелоризъм фенотип Търнър" и през 1971 г. в симпозиума на сърдечно-съдови заболявания, известен като "синдром на Нунан" е официално призната.
RAS-MAPK пътя - много важен сигнал трансдукторен път, през който извънклетъчни лиганди - специфични растежни фактори, цитокини и хормони - стимулиране на клетъчна пролиферация, диференциация, оцеляване, и метаболизъм (Фигура 1). При свързване на лиганд рецептори върху клетъчната повърхност са фосфорилиран в местата си ендоплазмения област. Това включва свързване на адапторни протеини (например, GRB2), които образуват комплекс с конститутивна гуанин нуклеотид обменни фактори (например, SOS), превръщане неактивен RAS GDF-, свързани с неговата активна форма GTP свързан. След това RAS-активирана протеин се активира RAF-MEK-ERK каскадата чрез серия от фосфорилиране реакции. Полученият активиран ERK прониква в ядрото да променят целевата генна транскрипция и коригира цел активност за индуциране на цитоплазмени адекватна краткосрочните и дългосрочните клетъчни отговори към стимулиране. Всички гени, участващи в синдром на Noonan, кодират неразделна част от този път протеини. и мутации. причинява заболяване обикновено усилва сигнала, минаваща през този начин.
Фигура 1. RAS-МАРК сигналната пътека. растежни сигнали, предавани от активирани рецептори на растежния фактор към ядрото. Мутации в PTPN11, Kras, SOS1, НРО и RAF1 свързани със синдром на Noonan, и мутации в SHOC2 и CBL са свързани с подобен синдром на Noonan фенотип.
Признаци и симптоми
Приблизително 10% от пациентите има изслушване дефицит в нискочестотния диапазон, наречен проницателен загуба на слуха. и 25% - на високо честотен обхват. Те са свързани, по-специално, структурни аномалии на вътрешното ухо, включително аномалии слепоочната кост.
синдром на Noonan - втората най-честа причина за синдрома вродено сърдечно заболяване, което е пред синдром на тризомия 21 проявява чрез няколко сърдечносъдови фенотипове. Най-често е белодробна стеноза, често с диспластични klapanami- (50-60%), хипертрофична кардиомиопатия (20%), а след това - предсърдно септален дефект (6-10%), рядко се наблюдава камерен преграден дефект, стеноза на периферната белодробна багажника, атриовентрикуларен канал, аортна стеноза. аномалии на митралната клапа, аортна стеснението на аномалии и на коронарните артерии. Хипертрофична кардиомиопатия може да бъде лека или тежка, и там е пренатална за тийнейджъри възраст. Почти 25% от пациентите умират в резултат на сърдечна недостатъчност в първата година от живота, въпреки че внезапно смъртността е по-ниска, отколкото в фамилна хипертрофична кардиомиопатия.
Електрокардиограми често показват широки QRS-комплекси с преобладаващо отрицателен модел в левия гърдите води и ос отклонение наляво с гигантски Q-вълна, понякога дори в нормалната структура на сърцето и гърдите стена. С Нунан синдром свързан мозъчно-съдови аномалии: артериовенозни малформации, аневризми. хипоплазия на задната съдове и moyamoya болестта.
Възможна анормален пигментация: множествена пигментирана невуси, оцветява кафе с мляко, и лунички. Често се наблюдава кератоза Pilaris раменете и лицето може да инхибира растежа на косата и веждите. Косата често е гъста и къдрава, макар и слаба, рядка коса, също са описани.
Тегло и растеж обикновено са нормални при раждането. Нисък ръст - характерна проява на синдром на Нунан, въпреки че растежът на възрастни пациенти, не винаги се променя. След пубертета напън растеж често счупени или забавено, с разпространението на синдром на Noonan слаб растеж е най-силно изразено по време на пубертета.
В допълнение, скелета на стареене се забавя. В по-късните години на растеж на юношеството пациента се подобрява. Пациентите могат да имат липса на растежен хормон невросекреторна дисфункция и устойчивост на хормона на растежа. Пациенти с PTPN11-свързан синдром на Noonan често имат нормални или леко повишени концентрации на растежен хормон и ниски нива на IGF-1. Експериментални модели на Noonan синдром Ptpn11 показват ERK активация в отговор на растежен хормон - потенциална причина за ниска растеж и обещаваща мишена за лечение. динамиката на растеж значително подобрени, когато ERK1 / 2 инхибиране.
Започнете закъснял пубертет при пациенти със синдром на Нунан, в сравнение с населението като цяло; 35% от момчетата влизат в пубертета с 13,5-годишна възраст и 44% от момичетата - 13-годишен. Възрастни могат да бъдат изложени на риск от остеопения, свързан с мъжки хипо-estrogenizmom и получената повишена костна резорбция. Повечето бебета със синдром на Нунан имат трудности с храна, която може да доведе до забавен растеж. Налице е лошо сучене на гърдата на майка си, удължена време хранене или рецидивиращо повръщане; приблизително 25% от децата трябва да се подава през тръба в рамките на първите две седмици от живота или повече. Гастроезофагеален рефлукс е обща. Тези симптоми изчезват при деца с най-тежката форма на 15-ия месец от живота. Документирана нарушения на чревния въртене, незрели му подвижност и да забави развитието на стомашно-чревната перисталтика.
80% от момчетата със синдром на Noonan има един или двустранен крипторхидизъм. Може да има дисфункция на мъжките полови жлези поради нарушаване на Sertoli клетъчната функция и не крипторхидизъм. Плодовитостта на жените със синдром на Нунан не е счупена. В 10% от пациентите със синдром на Noonan има аномалии в бъбреците. но повечето от тях не се нуждаят от лечение.
Въпреки деца със синдром на Noonan, предразположени към няколко хематологични аномалии, включително временна моноцитоза, тромбоцитопения и миелопролиферативни заболявания, най-честите хематологични разстройства са кървене поради нарушения на коагулацията.
Лимфни аномалии обикновено лимфоидна периферен оток, присъства в около 20% от индивидите. Периферна лимфоидна оток може да се появи при кърмачета и се провежда през първите години от живота си, но понякога това се случва в юношеството или зряла възраст. По-често са фетални хидропс; pulmonarye, тестисите или чревни Лимфангиектазия; липемични изливи в плевралната и перитонеалната кухина; хипопластични лимфните крака; аномалните гръдни лимфни съдове; аплазия или отсъствие на гръдната канал; хипопластични ингвиналните и илиачен лимфните съдове; лимфоидна скроталната оток или вулва.
Множество гигантски клетки лезии, свързани със синдром на Noonan, причинени от мутации в PTPN11 или SOS1. Villonodulyarny пигментирана синовит - пролиферативно синовиалната лезии на ставите, сухожилията и торбички - често се наблюдава при пациенти със синдром на Noonan. Приблизително 30% от децата имат гръбначен деформация, и хирургия се препоръчва в два от трите случая. гърдите деформация и широко разположени зърната (кубитус Valgus и Genu valgum) също са описани.
Пациенти със синдром на Noonan са предразположени към редица хематологични неоплазии, особено в детска възраст, включително ювенилна миеломоноцитна левкемия, остра миелогенна левкемия и В-лимфобластна остра лимфоцитна левкемия. Миелопролиферативни нарушения при пациенти със синдром на Noonan и ювенилна миеломоноцитна левкемия обикновено не е толкова голяма, както при пациенти с ювенилна миеломоноцитна левкемия.
Ембрионална рабдомиосаркома (дванадесетопръстника, на пикочния мехур, незадържане на канал, орбитата, вагината и коремната кухина), обикновено свързани с SOS1-germenativnoy мутация. Може да има други тумори: granulyarnokletochnaya тумор, pilocytic астроцитом, туморни Сертоли клетки в тестисите kriptorhicheskom, невробластома, различни глиалния тумор (свързан с PTPN11-зародишен мутация). Патогенните мутации на PTPN11 водят до петкратно увеличение на риска от рак. Също така е описано случаи на злокачествена мастоцитоза и злокачествени епителоидна ангиосарком.
В 95% от пациентите, най-малко един типичен око аномалия: страбизъм, рефрактивни грешки, амблиопия и нистагъм. Две трети от пациентите имат лезии на предната камера на окото, включително катаракта, докато 20% от пациентите - фундус промени, включително друзи и зрителния нерв хипоплазия, миелин и нерв coloboma.
Повечето от характерните черти на синдром на Нунан, може да се дължи на запушване или дисфункция на лимфната система по време на развитието, включително колан врата и изплакнете мускули трапецовидния мускул, крипторхизъм. широко разположени зърната, ниско набор и отзад въртят уши, хипертелоризъм и птоза. Други характеристики включват синдром на Нунан вродено сърдечно заболяване, да се чувствате Pectus carinatum с ниско Pectus excavatum, забавено развитие, нисък ръст и лимфната дисплазия. Лицеви характеристики, свързани със синдром на Noonan, промяна с възрастта (таблица 1, фигура 2).
Таблица 1. Типичните характеристики при пациенти със синдром на Noonan по възраст
Пренатална функции неспецифични, но включват mnogogidramnion, хидронефроза, плеврален излив, отоци, сърдечни пороци, уголемени шийни лимфни чували, кистозна hygroma и по-голяма прозрачност в тилната област. За нормални фетални хромозоми синдром на Нунан с оток тилната диагностициран приблизително 1-3% от случаите през първия триместър и кистозна Hygroma - 10% от плодовете във втория триместър.
Фигура 2. Пет семейства поколения със синдром на Нунан, причинени от мутации SOS1. Отличителни черти на лицето става по-мека с възрастта.
Таблица 2. Корелации между генотип и фенотип при синдром на Noonan *
Лечение и диференциална диагноза
Препоръки за лечение на синдром на Noonan, са описани в Таблица 3. Въпреки че характерните черти на лицето и други усложнения, свързани с Нунан синдром подобни разстройства, синдром на същия тип Noonan, мутации в два други гени - SHOC2 и CBL - са свързани с допълнителни функции, които не са наблюдавани в синдром на Noonan.
Таблица 3. препоръки за лечение
По време на отстраняване на диагнозата
А пълно физическо и неврологичен преглед; Медицинската генетика консултации, за да се потвърди диагнозата, вероятно молекулно генетичното изследване и генетична консултация
Годишен пълно физическо и неврологичен преглед; повтаря генетично изследване с отрицателен генотип, или за мулти проучване; генетична консултация на юноши или младежи
Orhopeksiya на възраст от 1 година, с крипторхизъм; в присъствието на лимфоидната оток - лечение в специализирана клиника; с увеличение на вътречерепното налягане - ЯМР на мозъка и на шийката на гръбначния мозък; за предполагаеми припадъци - електроенцефалограм и с невролог
Мултидисциплинарният оценка на развитието
Годишен преглед на деца на възраст 5-18 години
Тестване на невропсихолог ако скрининг разкрива аномалии; ранната интервенция, ако закъснението е открита до три години; индивидуален план за обучение на деца на възраст 5-18 години, с изоставане в развитието
Свързани статии