Хипоксична цитотоксини при лечението на злокачествени тумори
Много оригинален подход за преодоляване на негативното влияние на хипоксия е специфичен "mishenirovanie" хипоксични клетки биоредуктивни средства или средства за генна терапия.
Хипоксично цитотоксини. В проучване на проблема на хипоксия, който действително съществува в туморната тъкан, така отрицателно влияние върху ефективността на лечението и на практика не могат да бъдат елиминирани, възниква въпросът: възможно е да се използва хипоксия за терапевтични цели и по този начин отрицателен за туморна терапия в положителна собственост. Тази идея е изразена преди повече от 25 години, A.J. Lin и сътр. Да приемем, че на базата вещества хинон структура митомицин С може да бъде по-активен в хипоксични тумори. Известно е, че митомицин С метаболитни нужди възстановяване benzoquinonic пръстен за образуване на цитотоксични бифункционални алкилиращи средства е по-изразени в тъкани с ниска окислително-редукционен потенциал (редокс потенциал), т. Е. В тумора. Предложението стимулира изследвания за разработване на противоракови лекарства, които се активират при условия на хипоксия интратуморно, и се оставят да се формулира концепцията за селективно унищожаване на хипоксични клетки в твърди тумори.
Биоредуктивни средства са вещества, които се намаляват "биологичен" на активни ензими и токсични метаболити. Химичната природа на тези материали е, че техния метаболизъм е най-активен в отсъствието на кислород.
Има три различни класове на хипоксия-специфични цитотоксини. които се използват в клиниката или са под предклинични тестове: хинон антибиотици, нитроимидазоли и ди-N-бензотриазин оксиди. има три агенти на клиничен интерес сред хинон класове вещества: митомицин С, порфиромицин и E09 вещество. Митомицин С, което може да се разглежда като прототип биоредуктивни лекарства е въведен в клиничната практика през 1958 G. & показа висока ефективност в комбинация с други лекарства и облъчване при лечението на злокачествени тумори следващата. Въпреки това, селективен токсичността на митомицин С по отношение на хипоксични клетки е умерена. По-обещаващите в това отношение порфиломицин преминаване предклинични изпитвания, докато E09 вещество се оказа неефективен в клиниката.
Втори клас на биоредуктивни агент нитро-имидазоли, първият от които mizonidazol и метронидазол са проучени широко като хипоксични радиосенсибилизатори, са били използвани в клиниката и се превръщат в основа за създаване на нови лекарства с подобен механизъм на действие.
Третият клас на хипоксия-селективни цитотоксин тирапазамин отнася състав, показващ високо селективна цитотоксичност на клетки, разположени в хипоксични условия. Установено е, че увеличава ефектите от радиация, тирапаземин и цисплатин. Рандомизирано проучване фаза II и III клинични проучвания показва, че тирапазамин в комбинация с облъчване и / или цисплатин подобрява резултатите от лечението на пациенти с рак на главата и врата, дребноклетъчен белодробен карцином, съответно. Понастоящем тирапазамин преминава клиничните изпитвания третата фаза в комбинация с цисплатин, като по този начин първият специфичен хипоксия активируем лекарство, което се въвежда в клиничната практика.
Важно е да се отбележи, че специфичната унищожаване на клетки в хипоксични тумори има голям терапевтичен потенциал от кислород клетки или химически чувствителност към облъчване или химиотерапия, по две причини: а) хипоксични цитотоксини специално убиват тези клетки, които са резистентни на облъчване и химиотерапия; б) случайни флуктуации на остра хипоксия, в резултат на тумори, създаване на ситуация, в която хипоксия може да бъде терапевтично предимство. Моделни изследвания са показали, че ако Gi-poksichesky цитотоксин комбинира с всяка доза облъчване, обща клетъчна смърт в хипоксични тумори може да бъде по-голяма, отколкото ако туморът е добре кислород. Рандомизирани клинични проучвания са установили, че добавянето на митомицин С (биоредуктивни наркотици) на радиация е довело до значително увеличаване на ефективността на лечението. В същото време, фактът, че митомицин С се дава само два пъти по време на лъчева терапия, което го прави малко вероятно обстоятелство, че ефектът на лекарството е медиирано колебания хипоксия. Въпреки това, резултатите показват възможностите за използване на хипоксия-активирани средства във връзка с радиация.
A.S. Lalani и сътр. предоставени данни на хипоксия-активиран цитотоксини AQ4N, са пролекарство, което се редуцира при хипоксични условия за образуване на активна форма. Биолечение така AQ4 метаболит проявява цитотоксичност срещу много клетъчни линии на човешки тумори, включително карцином на панкреаса. Въведение AQ4N като monoagenta значително забавя растежа на тумора и прогресия и подобряване на оцеляването, показващи ефикасност сравнима с гемцитабин. Увеличаването на продължителността на живота се свързва с намаляване на метастази на честотата на черния дроб. Фактът, че AQ4N бързо и селективно се акумулира в тумора и се превръща в AQ4 антинеопластичен метаболит е доказателство за принципа перспектива на неговото използване в комбинирана терапия за рак на панкреаса.
В A.V. Patterson и сътр. Той представя данни за изучаване на ново лекарство активира от хипоксия - 3,5 dinitrobenzamidazotistogo горчица PR-104, която наскоро започна тестване в клиниката. Цитотоксичност активен метаболит PR-104А се увеличава от 10 до 100 пъти при хипоксични условия ин витро. Възстановяване това при условия на хипоксия да gidroksidamina PR-104H води до селективно образуване на ДНК напречни връзки. Реакционната PR-104H с хлорни йони се образуват липофилни цитотоксичните метаболити, които потенциално биха могли да бъдат «свидетел» ефект. PR-104 комбинация с гемцитабин и доцетаксел в експерименти с тумори на панкреаса и простатата жлеза, съответно, демонстрира подчертано адитивен ефект.
Свързани статии