Университет по медицина в Северна Каролина, САЩ

резюме
Прегледът представя частични агонисти на допамин като нов клас атипични антипсихотици. Частични агонисти са междинни между пълен агонист (невротрансмитер с подобни свойства) и антагонисти на пълни агонисти се свързват с рецептори, които причиняват развитието на подходящ биологичен отговор. Антагонисти, чрез свързване към рецептори, инхибират действието на ендогенни и екзогенни агонисти на невротрансмитери и следователно нямат ефект в отсъствието на агонист. Частични агонисти, в зависимост от нивото на ендогенни агонисти на невротрансмитери, са или функционални агонисти или функционални антагонисти. При липса на ендогенни агонисти те действат като частични агонисти чрез свързване към рецептора и предизвика отговор, макар и по-малко силни, тъй като те имат по-ниска активност в сравнение с пълни агонисти. В случай на излишък на невротрансмитер частични агонисти проявяват функционална антагонистична активност, като чрез свързване към рецептори, те предотвратяват пълното действие на ендогенен агонист.

Съвременната терапия антипсихотично
Всички типични и атипични антипсихотици са антагонисти на D2 рецептори, което е на базата на техния ефект върху производствения симптоматиката. Съвременните изследвания в областта на неврохимията оставя да се идентифицират и насочване на други антипсихотични ефекти на лекарства, по-специално, на серотонергичната система.
Типични антипсихотици. Висок афинитет и антагонистична активност спрямо пълен D2-рецептори се определят клиничен профил типични невролептици. Те са ефективни от гледна точка на въздействие върху продуктивните симптоми, но има ограничено въздействие върху негативните симптоми и когнитивни нарушения при шизофрения. Това съответства на техния ефект върху D2-рецептори: намаляване на свръхактивността в мезолимбичната система, но малко влияние върху мезокортикална региона, където се намалява допамин дейност. Антагонистичният ефект върху допаминовите рецептори в nigrostrialnoy област води до увеличаване на холинергичната активност и, следователно, да екстрапирамидни симптоми.
Допамин антагонистична активност върху типичен антипсихотици туберо-фуниеобразния път, в допълнение, има ефект върху секрецията на пролактин: това води до увеличение в кръвта по-специално, сексуална дисфункция [33-34].
Атипични антипсихотици като и конвенционални антипсихотици са антагонисти на D2-рецептора. Въпреки това, те също проявяват силен афинитет към 5-НТ2А рецептори, които се предполага, че и в основата на разликите на тези два класа лекарства [36-37]. Антагонистична активност към 5-НТ2А рецептори води до инхибиране на освобождаването на серотонин, което допринася за подобряване на предаване допамин [38-40]. Въпреки това, хипотезата, въз основа на участието на само тези две системи на невротрансмитер, както изглежда, не е изчерпателен, и механизма на действие на атипични антипсихотици също е свързан с влиянието на други системи на невротрансмитер.

Частичен агонист - нов терапевтичен подход
Като типични и атипични антипсихотични лекарства действат като антагонисти пълно D2 рецептор (макар и с значителни разлики в афинитета, т.е. степента на специфичен афинитет на свързване), докато шизофрения симптоматика, свързана с различни допамин дейност в различни области на мозъка. Такъв профил ефект върху структурата на мозъка може да доведе до развитието на екстрапирамидни симптоми, хиперпролактинемия, засилване на негативните нарушения и неврокогнитивни дефицити. В тази връзка, че е от жизненоважно значение за създаването на лекарства, с възможност за регулиране на допамин невротрансмисия, в зависимост от функционалното му състояние.
Частични агонисти са междинни между пълен агонист (невротрансмитерни с подобни свойства) и антагонисти. Пълни агонисти чрез свързване към рецептори, причиняват развитието на подходящ биологичен отговор. Антагонисти, чрез свързване към рецептори, инхибират действието на ендогенни и екзогенни агонисти на невротрансмитери и следователно нямат ефект в отсъствието на агонист.
Частични агонисти в зависимост от нивото на ендогенни агонисти на невротрансмитери са или функционални агонисти или функционални антагонисти. При липса на ендогенни агонисти те действат като частични агонисти чрез свързване към рецептора и предизвика отговор, макар и по-малко силни, тъй като те имат по-ниска активност в сравнение с пълни агонисти. В случай на излишък на невротрансмитер частични агонисти проявяват функционална антагонистична активност, като чрез свързване към рецептори, те предотвратяват пълното действие на ендогенен агонист.
Състави с този механизъм на действие проявяват функционална инхибиторна активност спрямо D2 рецептор мезолимбичната система, увеличавайки предаване допамин насърчава продуктивни симптоми и функционална агонистична активност мезокортикалната проводяща система, при намаляване на допаминови нива, отговарящи за отрицателните и когнитивни разстройства. В допълнение, частични допаминови агонисти не причиняват типичен пълен антагонист блокада на допаминергична активност в nigrostrialnoy и туберо-фуниеобразна области, което води до развитието на екстрапирамидални симптоми и хиперпролактинемия.
Също така се приема, че частична агонистична активност към 5-НТ1А рецепторите допринася за намаляване на негативните симптоми, депресивни разстройства и когнитивни нарушения при шизофрения, въпреки че данните в това отношение, но не е достатъчно. Частични агонисти проявяват оптимално съотношение на активиране на пресинаптичните рецептори и блокада на постсинаптичните механизми [46]. Това е важно, тъй като активирането на постсинаптичните рецептори може да доведе до амнезия, нарушения на съня и развитието на тревожност. Пълен антагонистична активност на някои антипсихотици по отношение на тези рецептори, от друга страна, намалява положително свързан с активирането на пресинаптичните рецептори ефект върху когнитивната функция и настроението (анксиолитик, антиагресивни и евентуално антидепресант ефект).

Частични агонисти на допамина: крачка напред в антипсихотична терапия?
Предвиждане на клиничното приложение на частични допаминови агонисти, на базата на съвременни концепции, патогенеза на шизофрения и лечение задачи, това може да се направи като се вземе предвид опита на употребата на арипипразол. Лекарството като ефективен при шизофренични симптоми, например конвенционални и атипични антипсихотици без проблеми от страна на EPS, хиперпролактинемия, наддаване на тегло и метаболитни разстройства.
Частични допамин агонисти могат да бъдат използвани в двата случая, хипер- и недостатъчна активност на допамин в различни области на мозъка и по този начин може да се отрази на производствените и негативните симптоми. От тази гледна точка, появата на тези лекарства е в ход терапията с антипсихотици. Те трансформират дейността невротрансмиторни системи на местно ниво, а не да действат като пълни агонисти или пълни антагонисти на принципа на "включване" или "изключено".
Този подход за лечение по-добре отразява съвременните виждания мулти-система за патогенезата на шизофрения, в които са замесени различните системи на невротрансмитера: допаменергичната серотоергични и глутаматергинова. Въпреки, че взаимодействието на тези системи при шизофрения не е ясно, фармакологични агенти могат да засегнат пряко или непряко всички от тях.
Както се вижда от примера на арипипразол частични допаминови агонисти осигури ефективен и безопасен начин за лечение на шизофрения: бързо начало на действие, с продължаване на поддържаща терапия, изравняване негативни симптоми, подобряване на когнитивната функция. Всичко това е до голяма степен допълва нашите терапевтични възможности.