Преждевременна овариална недостатъчност, (намален овариален синдром, Sia) - вторична аменорея се случва в по-млади жени на 40 години, придружен от повишени нива на гонадотропини, са хормонално дефицит и безплодие. Той се среща в 2% от жените. Начална яйчникова недостатъчност с редовен менструален цикъл, FSH uvronem високо, безплодие и слаб отговор към menotropin както е описано от Cameron и др, е частен случай на този синдром. Физиологичната менопаузата е резултат от постепенното намаляване на фоликуларен басейна. Това е следствие от продължаващия процес на атрезия и апоптоза, като се започне в утробата и тече до 50 години - до пълното изчерпване на яйчниците. И това не винаги е преждевременна менопауза, тъй като половината от жените с Sia са фоликули в яйчниците, може овулация и забременеят за повече от 6 години след появата на аменорея hypergonadotrophic. В действителност, преждевременна яйчникова недостатъчност може да се дължи на три различни фактора: 1. Намалението на фоликуларен басейн; 2. Укрепване атрезия фоликули; 3. Нарушение на фоликула. Аномалии на X хромозомата и ятрогенни фактори, като например хирургия, химиотерапия и лъчева терапия - най-често срещаните причини за Sia. Въпреки това, повече от половината от karitotipicheski нормално, спонтанни случаи Sia остане необяснима. В тези "идиопатични" случаи предполага генетична или автоимунни причини.
Последните проучвания потвърждават участието на генетични фактори в патогенезата на Sia. Различни гени, участващи в миграцията и пролиферацията на oogonia, инсталиран в мишки и може да бъде вероятна причина на първоначалното намаление Sia с фоликуларен басейн. Някои все още неоткрити гени, разположени на дългото рамо на X хромозомата, контролирана овариална атрезия повишена устойчивост, която е например наблюдава при синдром на Turner.
Някои автозомни гени също са важни за запазване на яйчниците, която илюстрира комбинация blepharophimosis и този синдром, свързан с мутация на ген, локализиран в хромозома 3. генна мутация FSH рецептор наскоро описан, то помага да се обясни патогенезата на овариален синдром резистентни (SRYA), която се характеризира с множество първични фоликули в яйчниците биопсия представени и увредена фоликул генезис. Възможно е, че по-нататъшни изследвания на причините, Това ще доведе до откриването на нови гени, които регулират миграцията на oogonia, пролиферация, мейоза, узряването на ооцитите, фоликуларен атрезия.
Автоимунните механизъм Sia
Автоимунитетът се занимава с укрепване atresial процеси в яйчниците, загуба на яйцеклетка и нарушена фоликула - съгласно хипотезата формулирано от Irvine и сътр. където има комбинация от имунна недостатъчност на надбъбречната кора и яйчниците. Някои данни, включително комбинация от няколко автоимунни ендокринни нарушения, обратимостта на клинични симптоми, хистологични и immunogenetic характеристики на експерименталните данни и циркулацията на яйчниците антитела в серума на жени с Sia, оставя се да предложи имуносупресивна терапия. Но истинската роля на автоимунни процеси, по-специално тяхната роля в развитието на яйчникова недостатъчност, яйчниците епитопи на антитела, ефективността на кортикостероидна терапия - за по-нататъшно проучване.
Физиологичната роля на имунната система при изпълнението на функцията на яйчниците
За разлика от тестисите, яйчниците не са изолирани от имунната система. Някои iimunnye клетки остават в яйчниците по време на менструалния цикъл - макрофаги, лимфоцити и гранулоцити полиморфонуклеарни. Тези клетки са способни да секретират цитокини, участващи в паракринен регулирането на развитието на фоликулите, овулацията и функционирането на жълтото тяло. Цитокините модулират регулирането на гонадотропин яйчниковата функция. По време на цитокини на фоликуларната фаза обикновено действат като инхибитори, контролиране на стимулиращ ефект на FSH на гранулозните и капсулните клетки на доминантен фоликул. Например, TNF-алфа освободен от макрофаги и яйчниците функции като инхибитор на стероидогенезата в гранулозни и капсулните клетки на незрели фоликули. Овулацията се разглежда като възпалителен процес, включващ операцията и цитокини и левкоцитите. Неутрофилни гранулоцити и макрофаги преобладават по време на образуването на жълтото тяло. Неутрофилите фагоцитоза и секрецията на протеаза, необходима за развитието на жълтото тяло; TNF-алфа, интерлевкин-2, интерферон-гама намали секрецията на прогестерон, в качеството на цитотоксини. Логично е да се предположи, че тези аномалии на цитокини каскади могат да нарушат функцията на яйчниците и могат да участват в засиленото фоликуларна атрезия с Sia.
Силна връзка между имунната система и експериментите яйчниковата функция podvterzhdaetsya на новородени мишки с дистанционно тимуса, в резултат на мишки разработен стерилитет поради автоимунен оофорит потвърждава от Т клетъчна инфилтрация и производство на яйчниците антитела. Това оофорит може да се индуцира чрез прехвърляне на нормалните Т-клетки в мишки без тимус. Момичетата с липсата на тимуса настъпва половите жлези синдром дисгенезис - атрофични яйчниците лишени от фоликуларен единица.
Клинични аспекти Sia
Както и при други автоимунни заболявания, започване фактор razviitya И това е психологически стрес. Спонтанно възстановяване на яйчниците цикли и / или спонтанна бременност - под влиянието на хормонална заместителна терапия, или без лечение наистина включва присъствието на дискретни, обратими автоимунна атака. Комуникация с други автоимунни заболявания, особено адренокортикална недостатъчност, е силен доказателство за автоимунно естество на Sia. Автоимунните надбъбречна недостатъчност рядко се случва в изолация, е част poliendokriopatii автоимунен синдром тип 1, когато са свързани с хипопаратироидизъм, кожно-лигавична кандидоза. Това автозомно рецесивен синдром е свързан с ген на хромозома 21, няма връзка с определен фенотип HLA, Sia когато това се случи в 60% от случаите. Когато poliendokrinopatii автоимунен синдром тип 2, автозомно доминантно заболяване, свързано с ген на хромозома 6 и фенотип HLA B8DR3, - с адренокортикална хипофункция и хипотироидизъм, Sia наблюдава при 25%. Във всички случаи на идиопатична Sia, едновременното надбъбречна недостатъчност възниква в 2-10%. Някои други комбинации с автоимунни нарушения (инсулин-зависим захарен диабет, миастения гравис, системен лупус еритематозус) също се отбелязва.
Хистологичните констатации при Sia
Няколко изследвания са идентифицирани в оофорит инфилтрация на Т-лимфоцити зрели фоликули, по този начин steroidprotsutsiruyuschie на основните клетки са цели за имунна атака. Въпреки това, в повечето случаи учи едновременно настоящото автоимунно надбъбречна недостатъчност (клинични признаци и / или антитела). При липса на автоимунно надбъбречна недостатъчност лимфоцитна оофорит odnaruzhen е само 6 случаи на 215. Въпреки това, имуноглобулини, често се определят (30-50%) в стените на кръвоносните съдове или в стромата и фоликуларни клетки. Друга интересна находка в Sia присъства в 40% от яйчниковите фоликули - от единични до многократно.
Immunogenetic аспекти Sia
Органна-специфични автоимунни заболявания са свързани с конкретен фенотип HLA клас 2. серологични детерминанти на HLA клас 2 Sia са проучени, като се отчита едновременно присъствието или липсата на такава от надбъбречна недостатъчност. Сдружение с HLA-DR3 е намерено Walfish и др, слаба корелация с HLA-DR4 - Jaroudi и др, а Anasti др не разкрива никакви взаимоотношения. В нашата собствена кохорта от 42 случая, това ние podtvredili наличие на значима връзка между HLA-DR3 и слаб - с HLA-DR4. HLA клас 2 гени включват кодиращи молекула HLA-DR, DQ, DP, експресиран на клетъчната повърхност и участва в представянето на антигени за Т-лимфоцити. Предполага се, че те могат да се определи способността да се свързва пептиди и по този начин да доведе до специфични автоимунни заболявания. Наскоро беше призната асоциация Sia с HLA-DQ и B1-0301 - 0603, беше отбелязано, повишено ниво на автоантитела срещу 3-бета-хидроксистероид дехидрогеназа (ензим стероид-продуциращи клетки).
Антитела на яйчника с Sia
Наличието на циркулиращи антитела яйчниците обикновено е достатъчно маркер за диагностициране auoimmunnoy характер на заболяването. Когато Sia тези антитела открити дълго време, като се използва техниката на имунофлуоресценция в животински модели. След това се използват екстракти от човешки рак на яйчника и метод ELISA. Циркулиращи антитела са открити в 30-60% от спонтанен Sia с нормални кариотипове. В лабораторията по имунология, Университета на Нанси е била извършена ELISA-анализ на човешки тъкани хомогенатни жени на различна възраст яйчниците. Ние успяхме да идентифицира най-малко една от трите субкласове имуноглобулини (IgG, IgM, IgA) в 59% (27 от 46) на пациенти с идиопатична Sia.
Значение на циркулиращи антитела остава важен въпрос. Да те представляват маркер за първична или вторична имунна дисфункция насочено срещу яйчник? Повишените нива на FSH идентифицирани като потенциален фактор способен да стимулира автоимунен процес срещу яйчниците от повишена експресия на HLA-DR антигени на гранулозните клетки, което прави възможно представянето на антиген специфични Т лимфоцити. Въпреки това, в нашето високо ниво на научните изследвания, ние открихме, антитела срещу яйчниците при жени в менопауза с повишени FSH, което съответства на тази в Sia. Механичната агресия, като яйчниците пункция за IVF, посттравматичен кастрация (хирургически, химиотерапия или лъчева терапия) може да доведе до производството и стимулира диференциацията антигени и автоимунитет. Открихме, не оказва влияние на яйчниците биопсии на нивото на антитела в нашето изследване, идиопатична Sia. Някои доклади показват също, че автоимунен отговор може да бъде свързано с PCOS, разработване на фона на нарушена секреция на цитокини, както и със синдром на Turner, вторична на нарастващото фоликул атрезия. В нашето изследване, бяхме изненадани откриването на високи нива на антитела на яйчниците при някои жени с PCOS и истински 50% от жените със синдром на Търнър. Тези резултати показват възможността на вторични автоимунни реакции се изпълняват в някои заболявания на яйчниците.
Терапевтични аспекти Sia
Много клинични (психологически стрес, спонтанни ремисии, комуникация с автоимунни ендокринопатии), хистологични (оофорит), биологични (кръвоносната protivoyaichnikovye антитяло и заедно с HLA-DR-фенотип) и експериментални (индуцирана оофорит) данни подкрепят участието теория на автоимунен отговор в патогенезата на идиопатична Sia , Основният проблем е да се опишат специфични механизми за развитието на първични или вторични автоимунни реакции и тяхното участие в нарушение на функцията на яйчниците. Необходимо е да се определят антигенни детерминанти на циркулиращи автоимунни антитела в poliendokrinopatii на отсъствие. Тези антитела могат да бъдат просто маркер, и могат да участват в увредените яйчниците, по-специално антитела срещу ензими стероидогенеза. Вместо това, те се появяват като клетъчен отговор на унищожаване (на клетки, експресиращи цитоплазмени ензими), медиирани от цитотоксичните лимфоцити. Повишена експресия на HLA клас 2 антигени на повърхността на тези клетки улеснява представянето на специфични антигени. Патологични производство на яйчниците по време на цитокин прекомерно фоликуларна атрезия, особено поддържа такава свръхекспресия.
Можем да предположим, три варианта на патогенеза. Първо, това е свързано с автоимунни poliendokrinopatiey, състояща се от бъбречна недостатъчност. Представете циркулиращи антитела срещу стероидогенезата ензими. Възможна връзка с конкретен фенотип на HLA клас 2. Биопсия може да се намери лимфоцитна оофорит. В този случай, автоимунно природата, това е безспорно. Второ изпълнение: надбъбречна недостатъчност линия, както и надбъбречната кора антитяло и съвместно с други автоимунни заболявания. Въпреки това, циркулиращи антитела срещу яйчниците момента. Тези антитела могат да разгърнат срещу яйчниците автоимунно заболяване, но тяхната реална стойност е неясно. В третия вариант, няма признаци на автоимунен процес.
Следва да се обърне внимание Идиопатична Sia за откриване косвени признаци на автоимунен процес, като свързването с автоимунни заболявания (клиника, хормоналните нива, антитяло). Оценка на състоянието на фоликуларен единица може да се извърши с помощта на ултразвук. HRT и дарение на овоцити са единственият ефективен начин за лечение на безплодие. Въпреки това, може да се опита кортикостероидно лечение в отделните пациенти с автоимунно естеството на заболяването и частично съхранява фоликуларен единица - и необходимите рандомизирани плацебо-контролирани проучвания за определяне на ефикасността и оптимален режим на терапия Sia.
Вижте също: