Механизми на стареенето на клетките и нейните етапи
Уилям Шекспир. може би най-добре описват процеса на стареене, едва доловимо, описващ седем възрастови периоди. Всичко започва от зачеването, а след това има постепенно узряване на тялото, а след това започва процеса, който води до пълна загуба на функциите на тялото, и завършва със смърт.
Процесът на стареене на клетката може да бъде представен като прогресивно натрупване на сублеталните нарушения в продължение на години, води до намаляване на способността на клетката да се отговори на повреди или в резултат на смъртта й.
Застаряването на клетки - в резултат на прогресивно намаляване на неговата функция и жизнеспособност, причинени от натрупване на генетични аномалии и увреждане на клетки и молекули, в резултат на външни влияния.
Изследвания на експериментални модели на стареене показват, че стареенето - регулиран процес се контролира от ограничен брой гени и генетични аномалии, които лежат в основата на преждевременно стареене синдроми. Тези данни предполагат, сдружение на стареене с някои промени.
Промените, които допринасят за стареенето клетки.
- намалена клетъчна репликация. Концепцията, че повечето нормални клетки са с ограничена способност да се възпроизвеждат, е разработена в изучаването на един прост животински модел на стареене. Нормални човешки фибробласти по време на прехвърляне на тъканни култури имат ограничен потенциал дивизия.
След определен брой отделения всички соматични клетки остават в крайното състояние на не-разделяне, наречен стареене. Клетките са по-големи деца репликация кръгове в клетките на възрастните хора. синдром клетки пациенти Werner (рядко заболяване, характеризиращо се с признаци на преждевременно стареене) са увредена ДНК репликация и значително ограничава способността да разделят.
Все още е неизвестно защо процесът на стареене се дължи на постепенното застаряване на клетките. Може би това е поради непълното репликацията на края хромозомни (теломери скъсяване) по време на клетъчното делене, което в крайна сметка води до спиране на клетъчния цикъл.
Теломерите - кратки повтарящи ДНК последователности (TTAGGG), разположени в краищата на линейни хромозоми, необходими, за да се гарантира пълното репликацията на краищата на хромозомите и ги предпазват от синтез и разграждане. По време на възпроизвеждане на соматичните клетки на малка част от Теломерната не е удвоил, а на теломерите става много по-кратък. В тази връзка, в краищата на хромозомите се гледа като на счупен ДНК, който се активира в отговор на увреждане на ДНК и сигнал за спиране на клетъчния цикъл.
Обикновено теломерната дължина се поддържа чрез прибавяне на нуклеотид теломеразния ензим. Теломераза - специализирана РНК-протеинов комплекс се използва своя РНК за добавяне на нуклеотиди към краищата на хромозомите. инхибиране на теломеразната активност регулаторни протеини, които контролират теломерната дължина и отрязани ненужно удължаване. Висока теломеразна активност в зародишни клетки и присъства в малка степен в стволовите клетки, соматични клетки, но е практически отсъства.
Тъй като разделянето на соматични клетки на техните теломери стават по-кратки, клетките излизат от клетъчния цикъл, което води до невъзможност за получаване на нови клетки, за да замени повреден. По този начин, натрупването на стари клетки и изчерпването на басейна на стволови клетки, в резултат на застаряването на клетки допринасят за стареенето на целия организъм. От друга страна, е известно, че активира и става постоянна дължина на теломерите в туморни клетки теломераза. Това показва, че стабилността на дължина - основни възможности състояние важно развитие на тумор.
Въпреки това, връзката на теломеразната активност и дължината на теломерите със стареенето и туморния растеж все още не е напълно изяснен.
Репликативна стареене може да се индуцира от повишена експресия на инхибитора на клетъчния цикъл pl6 / INK4a и увреждане на ДНК (виж. И т.н.). Как са включени тези фактори в нормалния процес на стареене - не е известно;
- натрупване на метаболитни и генетично увреждане. Продължителността на живот на клетката зависи от баланса между вреди, причинени от метаболитни процеси в клетката и молекулни защитни реакции, които могат да елиминират увреждане. Реактивни кислородни видове - са група от токсични продукти на нормалния метаболизъм.
Тези продукти на окислително фосфорилиране причина ковалентна модификация на протеини, липиди и нуклеинови киселини (вж. По-горе). Засилено окислително увреждане може да бъде в резултат на повтаряща се експозиция на външни фактори (например, йонизираща радиация) и митохондриална дисфункция или намаляване на стареене при условие антиоксидантна защита, като витамин Е и глутатион пероксидаза.
Размерът на окислително увреждане. се увеличава с възрастта, могат да бъдат важна причина за стареенето. Този факт се потвърждава и от следните съображения:
(1) продължителността на живот на различни форми на организми обратно корелира с нивата на О2, произведени от митохондриите;
(2) свръхекспресия на антиоксидантни ензими SOD и каталаза удължава живота на трансгенни форми на билета Drosophila. Свободните радикали може да повлияе неблагоприятно на ДНК, което води до счупване и геномна нестабилност, което се отразява клетъчната функция.
Защитни реакции компенсират прогресивно увреждане на клетките. най-важните от тях - ремонт на повредена ДНК. Въпреки увреждане на ДНК се намалява предимно ендогенни възстановяване на ДНК ензими, някои от тях с възрастта се натрупват в клетките. Той се оказа, че е важно възстановяването на ДНК в процеса на стареене.
При пациенти със синдром на Вернер (преждевременно стареене синдроми) ген произвежда дефектна ДНК хеликаза - протеин, включен в репликация и възстановяване на ДНК и други процеси по време на развиване на ДНК. Дефектът на този ензим води до бързо натрупване на хромозомни увреждания, които могат да се симулира щети, възникнала по време на нормалното стареене. Генетична нестабилност на соматични клетки също е характеристика на други нарушения, при които пациентът показва признаци на стареене, такива като атаксия-телангиектазия, в които мутантни гени кодират протеини, участващи във възстановяването на ДНК двойна нишка паузи.
По този начин, съотношението между кумулативната метаболитен отговор на нараняване и е възможно да се определи скоростта на човешки стареене. В този сценарий, стареене може да се забави, като намалява натрупването на повреда или засилване на реакцията към тях.
С натрупва възраст вреда не само ДНК. но също така и клетъчните органели. Това може да се дължи отчасти на по-ниска функция протеазома, премахва нежелани и анормални вътреклетъчни протеини.
Проучванията при моделни организми (от мая за бозайници) са установили, че най-ефективният начин да се удължи живота - намаляване калории. Механизмът за това все още е неизвестен, но ефектът от намаляването на калориите в продължителността на живота е да се опосредства от семейство на сиртуин протеини. Сиртуини имат хистон деацетилазна активност, и се смята, че те причиняват експресията на няколко гени, чиито продукти се увеличи продължителността на живота.
Тези продукти са представени в протеини. които увеличават метаболитна активност, намаляване на апоптоза, стимулира протеини кръвосъсирването и инхибират нежелани ефекти на ROS. Сиртуини също увеличават чувствителността към инсулин и глюкозния метаболизъм и могат да бъдат цели за лечение на диабет. Любителите на виното ще бъде удоволствие да чуя, че компонентите на червено вино активира сиртуини, като по този начин удължава живота на човек.
Други изследователи са установили, че тези фактори на растежа. като инсулин-подобен растежен фактор, и вътреклетъчни сигнални пътища, индуцирани от сиртуини, да повлияе продължителността на живота. Транскрипция фактор активира чрез сигнали на инсулиновите рецептори може да предизвика гени, които съкращават живот, така мутации инсулин рецептор го удължат. В момента всички тези въпроси - с площ от активна изследователска дейност.
Различни форми на клетъчни промени и адаптивни реакции. Те обхващат широк спектър от - адаптиране на размера на клетките за растежа и функциите на обратими и необратими увреждания на клетките и апоптоза, патологични промени в клетъчните органели и вътреклетъчни натрупвания, включително пигментация. Тези промени са посочени в следващите глави в клинични описание заболявания като всички органно увреждане настъпва като резултат от промени в структурата и функциите на клетката.
(А) теломераза насочено РНК-зависима ДНК синтез, при което нуклеотиди се добавят към единия край на веригата в хромозомата. На ново-синтезираната ДНК полимераза верига се допълва.
(В) Хипотеза теломерите / теломераза и пролиферативен капацитет на клетките.
Дължината на теломерите се противопоставя на броя на клетъчното делене. И ембрионални стволови клетки и съдържат теломераза, но само герминативни клетки имат значителни нива на този ензим, за да се стабилизират напълно дължината на теломерите.
При нормални соматични клетки не теломераза проявяват тяхната активност, теломерите са съкратени с всяка следваща клетъчно делене, докато клетката не влиза в фазата на спиране на клетъчния цикъл или стареене.
Теломераза активиране в туморните клетки води до скъсяване на теломерите и ограничава възможността да се разделят нормални соматични клетки.
Препоръчано от нашите посетители:
Свързани статии