Никотин ацетилхолиновия рецептор е открит в началото на XX век. като "никотин рецептор структура", приблизително 25-30 години, преди да се изследва ролята на провеждане нервни сигнали, генерирани чрез ацетилхолин. След контакт на ацетилхолин (ACh) в молекулата на рецептора полуотворена пропусклива катион канал, което води до деполяризация на клетъчната мембрана и генерирането на нервни импулси в свиването на неврон или мускулните влакна (в случая на невромускулна синапса).
Високите концентрации на никотиновите ацетилхолинови рецептори в някои органи електрически кънки. по-специално от Torpedo californica и Torpedo Marmorata. заедно с освобождаването на α-бунгаротоксин (αBGT -. полипептида от отровата на змията крайтове multicinctus която е необратима лиганд и специфичен антагонист на ацетилхолин никотиновите рецептори на невромускулните синапси), оставя се да биохимично пречистване и подробно изследване на никотиновите ацетилхолинови рецептори, както и да се идентифицира мястото на свързване на ацетилхолин , Беше доказано, че този рецептор е geterooligomernym комплекс, състоящ се от четири различни протеинови субединици, които са наименовани съгласно тяхното молекулно тегло (в килодалтона): α (40), β (50), γ (60), δ (65). Когато естествена експресия в клетка първоначално като димерни комплекси на α-γ и α-δ, след това се образува тример α-β-δ, и накрая, след комбиниране на димер и тример в клетъчната мембрана с вградени функционален пентамер стехиометрия α2βγδ.
Основен сайт на свързване ацетилхолин агонист разположен върху външната повърхност на всяка клетка от а-субединици М1 близко сегмент заобиколен от два съседни цистеинови остатъци (номера 192 и 193 в първичната структура); за да образуват функционално място на свързване, тези цистеинови остатъци трябва да бъдат свързани с дисулфиден мост между техните член серни атоми. Важно е също така за свързването на ацетилхолин (но не винаги критично) фактор е наличието на това място на тирозин и триптофан остатъци. Ацетилхолин свързващо място е образувана от три успоредни а-спирали на молекулата на протеин, при което той се намира в една вдлъбнатина между тях. За отваряне рецептор vneshnekletochny домен йонен канал в α-субединица, разположен в района на Lys-125 остатък намира на около 10 Ангстрьома от мястото на свързване на ацетилхолин не се засича от ацетилхолин и ендогенен съединение 5-хидрокситриптамин, както и специален клас агонисти - производни на физостигмин. Районът до остатък Lys-125 и съседните части на макромолекулите на рецептор, които съдържат дисулфиден мост (Cys128-Cys142), са много сходни във всички никотинови рецепторни субединици. Като се има предвид, че Р-, γ- и делта-субединици лишен от агонистични-свързващи места, те се наричат "структурни" субединици.
Съставлява част на йонния канал трансмембранен рецептор, стените на която се образува сегменти М2 всичките пет субединици. Доказано е, че сравнително малко смущение, а именно 4 ° обрат на две свързване агонист субединици доведе до значителни сегменти изместване и М2 йонен канал отваряне на порите, което е състояние на възникване на ток през катион рецептора.
Сортове никотинови рецептори
Сортове никотинови рецептори и техните фармакологични свойства
Физиология и фармакология
Електрофизиологични характеризиране на никотинови рецептори от мускулна тъкан първо се прилага чрез вътреклетъчно разпределение на електрически потенциали; В допълнение, никотин рецептора е един от първите, която е в състояние да записва електрически токове, които преминават през един рецепторен канал. Използване на последния подход не е доказала, че съществува рецептор йонния канал в дискретни отворени и затворени състояния. В отворено положение на рецептора може да предава йони Na +. К + и в по-малка степен, двувалентни катиони; Така йонен канал проводимост е постоянна. Въпреки това, докато наличието на канала в отворено състояние е характеристика, която зависи от потенциала на напрежение, приложено към рецептора, където рецепторът е стабилизиран в отворено положение, докато се движи от ниско напрежение (мембранна деполяризация) до голяма (хиперполяризация). Дълго-действащо прилагането на ацетилхолин и други агонисти на рецептора води до намаляване на чувствителността на рецепторни молекули и да се увеличи времето за престой на йонния канал в затворено положение - това е, има феномена на никотинови рецепторни desensetizatsii.
Класически характеристика на никотинови рецептори в нервната ганглии в мозъка е холинергичната отговор на електрическа стимулация, който е блокиран дихидро-β-eritroidinom; В допълнение, за тези рецептори характеристика висок афинитет на свързване на белязан с тритий никотин. αBGT-чувствителни рецептори в хипокампални неврони се характеризират с ниска чувствителност към ацетилхолин, за разлика αBGT-нечувствителни рецептори. И циркулиращ селективна конкурентен антагонист αBGT чувствителни рецептори е metillikakonitin и някои производни anabeziina причиняват селективно активиране ефект върху този рецептор група. Проводимостта на йонния канал αBGT-чувствителни рецептори е доста високи (73pS); те също имат относително висока проводимост калциеви йони, в сравнение с цезиев йони. Този рецептор има необичайни волтаж-зависими свойства: общ клетъчен ток се записва в физиологичното състояние, при прилагане на електрически потенциални стойности деполяризиращите показва значително намаляване на преминаването на йони чрез йонни канали; Това явление се определя от концентрацията на Mg2 + йони в разтвор. За сравнение, никотинови рецептори в мускулните клетки не се подлагат на никаква промяна на йонния ток при смяна на стойностите на мембрана електрически потенциал, и N-метил-D-аспартат рецептор, който също има висока относителна пропускливост на Са2 + (СПС / компютри 10.1), дава обратен модел промени в йонни токове в отговор на промяната в електрически потенциал и присъствието на магнезиеви йони: набирането на електрическия потенциал да хиперполяризиране стойности и нарастващи концентрации на Mg2 + йони, йонния ток през активен рецептор блокирането etsya.
Друго важно свойство αBGT чувствителни невронни никотинови рецептори - това е отговор на стимулиране. Изложение на високи концентрации на резултати ацетилхолин в много бързо desensetizatsii индивидуалния отговор канал и бързото падането на електрически отговор на цялата клетка. Повтарящата се експозиция ацетилхолинови кратки импулси също води до намаляване на максималната амплитуда на отговора на рецептор. Така допълнителни фуражни клетки vysokoenergoomkimi енергийни молекули (ATP. Фосфокреатин. Креатин фосфокиназа) или междинни съединения в техния метаболизъм може да предотврати такава редукция. Почти всички аспекти на αBGT чувствителни никотинова рецепторни агонисти за експлоатация включително ефективност, съвместни ефекти, както и фракциониране на активност и desensetizatsiya регулира извънклетъчния Са2 + концентрация. Такова регулиране може да бъде особено важно в случаите, когато рецепторите, разположени на дендритите.
В допълнение към селективно активиране atsetilholinpodobnymi рецепторни агонисти, никотинови рецепторни подтипове всички активирани производни на физостигмин; Въпреки това, това активиране е характерна само нискочестотни токове единична рецептор, който не може да бъде изключен ацетилхолинови антагонисти. Последните проучвания показват, че активността на никотинови рецептори, получени чрез ацетилхолин или други агонисти, могат позитивно модулират физостигмин производни, които се свързват със специфичен сайт на молекулата на рецептора. Възможно е наличието на ендогенния лиганд на обекта, и най-вероятно кандидат за тази роля се счита 5-хидрокситриптамин.
Невроанатомията и патология
Ролята на никотинови рецептори периферна осветен в автоимунни заболявания, в които засегнатите отделни форми на рецептора. При пациенти, които страдат от миастения гравис. антитела на мускулни никотинови рецептори предотвратяват нормалното функциониране на мускулите, което води до общо отслабване на последния (първична симптом на заболяването).
В система дисфункция на централната нервна на никотиновите ацетилхолинови рецептори в хипокампуса и мозъчната кора води до болестта на Алцхаймер.
Токсини, които могат да инхибират действието на никотиновите рецептори са намерени в много представители на растителни и животински царство. Специфичен блокер на никотиновия ацетилхолинов рецептор α-токсоид се синтезира от синьо-зелените водорасли видове Anabaena flosaquae. Тези водорасли са активно размножаване на прясна вода по време на периоди на "цъфтят", са силно токсични за много водни организми (включително риба) и може да доведе до тяхното масово унищожение. Някои растителни отрови, съдържащи вещества, които могат да ангажират никотинови рецептори (тубокурарин. Физостигмин. Metillikakonitin и др.), Диви племена от древни времена, използвани за лов и войни. От отрови животинския такива действия имат някои змии (α-бунгаротоксин) и жаби (gistrionikotoksin). Между неорганичните вещества специфичните блокери на този рецепторен тип са олово сол от до голяма степен обяснява техните невротоксични ефекти.
В отворено положение на мускулен тип никотинови рецептори са блокирани от голям брой специфични лиганди - блокери на йонните канали. Те включват локални анестетици (бупивакаин. Кокаин. Piperokain, лидокаин), антимускаринова съединение (атропин. Скополамин), антагонисти с наркотично действие (налтрексон), специфични токсини (gistrionikotoksin), антивирусни средства и антибиотици (амантадин, квинакрин), стимуланти (никотин ), психотропни лекарства (кокаин) и съединението от органичен фосфор (diizopropilflyuorofosfat, зарин. VX). Въпреки различна химическа природа, тези агенти блокери са в повечето случаи молекули са положително заредени по-голямата част от повърхността. Като се има предвид, че сайт, свързване към която осигурява блокиране на йонния канал, е чувствителен към заряд на клетъчната мембрана, блокери на действие на този канал е също elektrozavisimym; стойности, когато хиперполяризиращ такса блокиране мембрана се случва най-активно.
Свързани статии