Цитокините в имунологията

Имунната система се регулира от разтворимите медиатори наречени цитокини. Тези протеини с ниско молекулно тегло са произведени от почти всички клетки на вродената и адаптивната имунна система, и по-специално на CD4 + Т-клетки, които регулират много ефекторни механизми. Важен функционално свойство на цитокини е регулирането на развитието и поведението на ефекторни клетки на имунната система.

Някои цитокини директно влияят на синтеза и работата на други цитокини. За да направи по-лесно да си представим как цитокините, като ги сравняват с хормони - химически пратеници на ендокринната система. Цитокините са химични медиатори в имунната система. въпреки че също взаимодействат с някои други системи на клетки, включително нерви. По този начин, те участват в поддържането на хомеостазата.

Въпреки това, те играят важна роля в управлението на свръхчувствителност и възпалителен отговор, и в някои случаи може да допринесе за развитието на остро или хронично увреждане на тъкани и органи.

Регулируеми определени цитокини, трябва да експресират рецептора на този фактор. Положителни и / или отрицателни регулиране на клетъчната активност зависи от количеството и вида на цитокин, който е чувствителен към клетката, както и чрез увеличаване или намаляване на експресията на цитокин рецептори. Обикновено, в регулацията на вродени и придобити имунни отговори участва комбинация от тези методи.

История на цитокини

Скоро след това, става ясно, че за да се използва за изолиране и клонална експанзия на функционален фактор Т-клетъчна линия, продуциран от Т-клетки. Този фактор, получен от Т-клетки, различни изследователи са дадени различни имена; най-известният сред тях - фактор Т клетъчен растеж (TCGF). Цитокини, получени от лимфоцити, наречени лимфокини, и произведени от моноцити и макрофаги - монокини.

Резултатите от източника на клетка на лим и монокини, в крайна сметка са установили, че тези фактори не са били единствено продукти от лимфоцити или моноцити / макрофаги, които усложняват разбирането на проблема. Терминът "цитокин" се приемат по такъв начин, като общо име за тези гликопротеинови медиатори.

Във връзка с необходимостта да се работи по споразумение, при спазване на определени фактори, извлечени от макрофаги и Т-клетки през 1979 г. е създадена международна работна група, която се занимава с развитието на тяхната номенклатура. Тъй като цитокини предават сигнал от левкоцитни левкоцити, е предложен терминът "интерлевкин» (IL). LAF фактор макрофаги и Т-клетъчен растежен фактор даде заглавието интерлевкин 1 (IL-1) и интерлевкин-2 (IL-2), съответно. Към днешна дата сме учили 29 интерлевкини, като броят им несъмнено ще нарасне, тъй като продължават усилията за откриване на нови членове на това семейство на цитокини.

Както се сдобият с нови знания за функционалните свойства на цитокини от гледна точка първоначално предназначени за определяне на техните функции, са инвестирали в по-широк. Това се доказва от факта, че терминологията, приета през 1979 г., остаряла. Добре известно е, че много интерлевкини имат важни биологични ефекти върху клетки, които не принадлежат към имунната система. Например, IL-2 не само активира Т-клетъчна пролиферация, но стимулира остеобласти - клетки, които кост.

Трансформиращ растежен фактор β (TGFβ) действа върху клетки от различни видове, включително фибробласти на съединителната тъкан, Т и В лимфоцити. По този начин, главно цитокини имат плейотропни свойства, тъй като те могат да повлияят на активността на много различни видове клетки. Освен това, сред цитокините изразени съкращения функции, както се вижда, например, възможността за насърчаване на растежа, оцеляването и диференциацията на В- и Т-клетки с повече от един цитокин (например, и IL-2 и IL-4 могат да функционират като Т-клетъчни фактори растеж). Това отчасти се дължи на използването на излишък обща сигнални субединица цитокин рецепторни специфични групи цитокини.

В крайна сметка, цитокини рядко, ако някога, действат самостоятелно в организма. Следователно, прицелните клетки чувствителни към среда, съдържаща цитокини, които често показват добавка, синергични или антагонистични свойства. Тази синергична комбиниран ефект на две цитокини предизвика по-изразен ефект от сумата на ефектите на отделните цитокини. Обратно, когато един цитокин инхибиране на биологичната активност на друга, говорят за антагонизъм.

От 1970, познаване на цитокини се увеличава бързо поради идентификация, определянето, функционалността и молекулно клониране. Удобен номенклатурата, разработена по-рано въз основа на клетъчни източници или функционална активност на някои цитокини не е широко поддържа. Независимо от това, от време на време, тъй като намирането на общи функционални характеристики на няколко гликопротеини въведени допълнителни условия, които определят това семейство на цитокини.

Обща характеристика на цитокини

Общи функционални свойства

Цитокините имат някои общи функционални характеристики. Някои от тях, като например интерферон-у (IFNy) и IL-2 се синтезират от клетки и бързо секретиран. Други, като тумор некрозисен фактор а (TNF-) и TNFβ, могат да бъдат секретирани или изразени като протеини, свързани с мембрани. Повечето цитокини са много кратък полуживот; следователно, синтеза на цитокини и техните действия обикновено се появят импулсивно.

Фиг. 11.1. Автокринен, Паракринната и ендокринни свойства на цитокини. Например, мозъкът реагира на въздействието на цитокини като ендокринни ефекти

осигури връзка между клетките в много ниски концентрации като полипептидни хормони, цитокини (обикновено 10-10 до 10-15 М). Цитокините могат да действат локално и на клетката, която ги (автокринен) и други близо разположени клетки (паракринни) секретират; Освен това, те могат да действат системно като хормон (ендокринната) (фиг. 11.1). Точно като други полипептидни хормони, цитокини упражняват своята функция чрез свързване със специфични рецептори върху целевите клетки. В тази клетка, определени цитокини регулируема трябва да експресират рецептора на този фактор.

Следователно, активността на реагиращи клетки може да се регулира от броя и вида цитокини, към който те са чувствителни, или увеличаване / намаляване на експресията на цитокин рецептори, които могат сами да бъдат регулирани от други цитокини. Добър пример за последния случай е способността на IL-1 увеличаване на експресията на рецептори за IL-2 върху Т клетки. Както беше отбелязано по-рано, това показва едно общо нещо цитокини, а именно способността им да работят заедно, създаване на синергия, която усилва тяхното въздействие върху една клетка.

Въпреки това, някои цитокини са антагонистична връзка с един или повече цитокини и по този начин инхибират действието на друг на дадена клетка. Например, цитокини секретира от Т-хелперни (ТН1) секретиращи IFNy, който активира макрофаги да инхибират В-клетки и директно токсични за определени клетки. ТН2 клетките секретират IL-4 и IL-5, които активират В-клетки и IL-10, което от своя страна инхибира активирането на макрофагите (фиг. 11.2).

Фиг. 11.2. Цитокини Tn1- iTn2 клетки

Когато клетките продуцират цитокини или хемокини в отговор на различни стимули (т.е., инфекциозни агенти), които се създаде градиент на концентрация, която позволява да се контролира или директна клетъчна миграция, наричани също хемотаксис (фиг. 11.3). Cell миграция (т.е., хемотаксис на неутрофили), необходима за развитието на възпалителни реакции, възникващи поради локално проникване на микроорганизми или други травми.

Фиг. 11.3. Етап неутрофилния хемотаксис (обратимо свързване, последващо активиране, адхезия) и трансендотелиална миграция (промоция между ендотелните клетки, образуващи стена на кръвоносните съдове, екстравазация)

Хемокините играят ключова роля при осигуряване на сигнали, които повишават експресията на адхезионни молекули, експресирани на ендотелни клетки за неутрофили хемотаксис и трансендотелиална миграция.

Общата системна активност

Цитокините могат да действат директно в мястото на секреция и разстояние до системни ефекти. По този начин, те играят решаваща роля за усилване на имунния отговор, тъй като освобождаването на цитокини от няколко клетки, активирани с антиген води до активиране на множеството от клетки от различни видове, които са антиген-специфичен, или по избор са пряко в областта. Това е особено вярно в DTH реакциите, в които рядко антиген-специфична активация на Т-клетки, придружени от освобождаването на цитокини. Като следствие от действието на цитокини в моноцити тази зона са включени в голямо количество значително над първоначално активирани Т-клетъчна популация.

Също така трябва да се отбележи, че продуктите на високи концентрации на цитокина под влиянието на силни дразнители могат да инициират разрушителни системни ефекти, такива като синдром на токсичен шок, който се обсъжда по-късно в тази глава. Прилагане на рекомбинантен цитокин или цитокинов антагонист, способен да действа върху различни физиологични системи позволява корекция терапевтичен имунната система на базата на спектър на биологична активност, която е свързана с този цитокин.

Общата клетъчни източници и каскадни събития

Някои клетки може да доведе до различни цитокини. Освен това, една клетка може да бъде мишена за много цитокини, всеки от които се свързва с неговия специфичен рецептор на клетъчната повърхност. Следователно, цитокин може да повлияе на действието на друг, което може да доведе в добавка, синергичен или антагонистичен ефект върху целевата клетка.

Взаимодействие на няколко цитокини, разпределени в типичен имунен отговор, обикновено се нарича цитокинова каскада. По принцип, това е етап определя дали отговор на антиген е за предпочитане антитяло-медиирана (и ако е така, какво класове на антитела са синтезирани) или клетъчно-медииран (и ако е така, това, което клетките се активират - които имат цитотоксичен ефект или да участват в HRT). контролни механизми, като медиирани от цитокини, които помагат да се определи набор от цитокини, освободени след активиране на CD4 + Т-клетки.

Изглежда, че в началото на цитокини отговор на тези клетки ръководната роля стимулирането на антигена. По този начин, в зависимост от естеството на антигенен сигнал и набор на цитокини свързани с активирането на Т клетки, наивни CD4 + ефекторни Т клетки ще придобие специфичен цитокинов профил, който еднозначно идентифициране на типа на генерираните имунна реакция (антитяло или клетъчно медииран). Цитокинова каскада, която е свързана с типа на имунен отговор, и определя кои други системи се активират или инхибират, както и от тежестта и продължителността на имунния отговор.

Общи рецепторни молекули

Цитокините обикновено имат припокриващи се, съкратени функции: например, и IL-1 и IL-6 индуцира повишена температура и няколко общи биологични феномени. Въпреки това, тези цитокини притежават уникални свойства. Както ще бъде дискутирано по-нататък, някои цитокини за разпространението му действие върху клетъчните рецептори на се използват, състояща се от няколко полипептидни вериги, някои от тези рецептори имат поне един общ рецепторна молекула. който се нарича обща гама верига (Фиг. 11.4). Общо в съединение е вътреклетъчна сигнална молекула. Тези данни помагат да се обясни наличието на дублиращи се функции между различни цитокини.

Фиг. 11.4. Структурните характеристики на членовете на семейството на клас I рецептори на цитокини. Идентичен във всяко Y-верига (зелен) предава сигнал в клетката

R.Koyko, D.Sanshayn, E.Bendzhamini