Академик, професор VT Ivashkin, JO Shulpekova
ВМА. IM Сеченов
През 1980 г. Лудвиг и др. Ние описваме хистологични промени в черния дроб подобно на картината на алкохолен хепатит при пациенти, които не се използват алкохол в количества, което води до увреждане на черния дроб. За да се отнасят до това състояние като независим нозологична единица се предлага термините "psevdoalkogolny хепатит", "диабетна хепатит", и др. Въпреки това, най-използван е изразът "не-алкохолен стеатохепатит" (NASH). Честотата на NASH при пациенти, на които е направена чернодробна биопсия е около 7-9% в западните страни и 1.2% в Япония. Алкохолен хепатит се среща в 10-15 пъти по-често.
Етиологични фактори и рискови фактори
Отделни случаи на първична и вторична NASH. Основно NASH е най-често се свързва с ендогенен липид и въглехидратния метаболизъм. Средно NASH, предизвикана от външни влияния и се развива в резултат на някои метаболитни нарушения, получаване на редица лекарства, синдром на малабсорбция (таблица. 1).
Имаше случаи на NASH в дефицит на a1-антитрипсин.
Приблизително 42% от пациентите са неспособни да се идентифицират рисковите фактори за развитие на заболяването. Тя разглежда ролята на генетично предразположение. Сред пациентите с NASH са по-чести, хетерозиготни по C282Y.
Хистологичните промени в черния дроб
Той съчетава характеристиките на хепатоцитите стеатоза, лобуларен възпаление и steatonekroza. В повечето случаи открива кълбовидни стеатоза главно в зона 3 (центрилобуларна) се характеризира с наличието на единични големи липидни капчици в ядрата цитоплазмата хепатоцитни с, изместено към периферията на клетката.
Когато пулверизиране стеатоза в хепатоцити разкрива много малки мастни капчици, ядрото се намира в центъра на клетката.
Стеатоза смесен тип трябва да бъдат класифицирани като атомизирано последно prognostically по-неблагоприятна.
Хепатоцитите също се намират в състояние на балон дегенерация. Тъй като различни честоти са открити хиалин телешки Mallory им ултраструктура, подобен на този в алкохолен хепатит. Focal центролобуларна некроза често се развива когато се пулверизира стеатоза. възпалителни инфилтрат съдържащ лимфоцитите В, мононуклеарни клетки, неутрофили преобладават.
Фиброза се характеризира с по-рано и периклетъчни разпространение perivenulyarnym в зона 3. преобладаването на леко и умерено тежки фиброзни промени, записани в 76-100% от случаите; изразена - при 15-50% от пациентите. Цирозата се диагностицира в 7-16% от възрастните и не са специфични за детството.
Въпреки разнообразието на избраната етиологични фактори NASH неговите патогенетични механизми остават слабо разбрани. Смята се, че чернодробна стеатоза е етап, който предхожда развитието на стеатохепатит. Няколко изследователи са изразени съмнение, че прекомерното натрупване на липиди, като такъв, е причина за вторично възпаление. Аргументът е фактът, че проявата на чернодробен стеатоза не винаги е придружен от феномена на хепатит. Съществува хипотеза, че възпалителните изменения, индуцирани от неизвестни стимули предизвикват дисфункция на хепатоцитите с развитието на стеатоза. За разлика от редица документи показва съответствието между тежестта на стеатоза на черния дроб.
Натрупване на мазнини в черния дроб (в хепатоцити и звездовидни клетки) може да се дължи:
• Входящите увеличаване на свободните мастни киселини (FFA) в черния дроб;
• забавяне б-окисление на мастни киселини в черния дроб митохондрии;
• увеличаване на синтеза на мастни киселини в черния дроб митохондрии;
• намаляване на синтеза или секрецията на липопротеини с много ниска плътност (VLDL).
Възможни механизми за развитието на чернодробна стеатоза и стеатохепатит на фона на дългосрочно общо парентерално хранене:
• разтвор прекалено висока скорост на инфузия на глюкоза (в излишък от максималната скорост на усвояване на глюкоза (4-5 г / кг) протича синтеза на мазнини);
• прекомерно въвеждане на липидни емулсии (фагоцитозни липидни капчици в черния дроб);
• силата на небалансирани аминокиселини, мазнини и въглехидрати (води до увеличаване на интрахепаталните синтез липид);
• получаване карнитинов дефицит, холин, етерични мастни киселини, глутамин;
• излагане на токсични метаболити на аминокиселини и жлъчни киселини;
• отрицателното въздействие на дисбаланса на стомашно-чревни хормони.
Той предполага, че, независимо от факторите, етиологични на стеатоза в основата на развитието на възпалителни и некротични изменения в черния дроб лежи универсалните механизми. Както vysokoreaktogennymi съединения, FFA са субстрати на липидната пероксидация (LPO). LPO е придружена от подуване на митохондриите, лизозоми трошливост, нарушаване на целостта на клетъчната мембрана. POL продукти стимулират образуването на колаген, също медиира образуването на органи Mallory (мазнини омрежен цитокератин мономери).
Механизмът на развитие на стеатохепатит като усложнение на дългосрочно общо парентерално хранене остава неизвестна. Той вероятно е многофакторна в природата.
Когато синдром на малабсорбция патогенетична значение от дефицит на хранителни фактори (метионин, холин, необходими за синтезата на лецитин) и бърза загуба на тегло (повишена мобилизация на свободни мастни киселини от мастните депа).
Изследвана някои от механизмите на вторичен лекарство за NASH. Следното може да се прилага като примери.
В метаболизма на ацетилсалициловата киселина и натриев валпроат участва коензим А - б-катализатор FFA окисление. При прилагането на тези лекарства може да се развие "преразпределителна дефицит" коензим А.
Тетрациклин, в допълнение към по-голямата влиянието на б-окислението на FFA, нарушава секрецията на TG хепатоцити.
Амиодарон инхибира не само б-окислението в митохондриите (води до натрупване на липидната пероксидация субстрати), но също така дава метод за електронен трансфер в дихателната верига, допринасят за образуването на реактивни кислородни видове. Следователно хепатотоксичен ефект не се ограничава до амиодарон обикновено се изразява в стеатоза и развитие NASH. Също така се приема, че амиодарон (неговите метаболити?), и ко-тримоксазол инхибират лизозомна катаболизъм на фосфолипиди, което води до развитието на fosfolipidoza.
Естрогените причиняват ултраструктурни промени на митохондриите с потискане на б-окислителни процеси.
а-интерферон блокира транскрипцията на митохондриална ДНК.
Генетична предразположеност към развитието на NASH е свързано с натрупването на потенциално токсични свободни мастни киселини в цитоплазмата. Вродените дефекти в мастна киселина б-окисляване може да се дължи на нарушение на улавяне карнитин хепатоцити, "бобина" трансфер на мастни киселини в митохондриите (поток, включваща редица ензими и карнитин), дисфункция на някоя връзка мултиен комплекс б-окисление. Промени в митохондриалната ДНК система структура се придружават от инхибиране на окислително фосфорилиране и възстановяване необходимо за б-окисление на NADH и FADH2. В тези случаи те се развиват, обикновено множество органни нарушения.
Вродени синтез на карбамид в натрупването на амоняк в черния дроб, инхибираща б-окисление на мастни киселини.
Има патогенетичен паралелно с морфологичните особености на чернодробна стеатоза (табл. 2).
Повечето пациенти с NASH (65-80%) - Жените са склонни да наднормено тегло, 10-40% по-горе идеала. Инсулин зависим захарен диабет е намерена в 25-75% от пациентите.
Средната възраст на пациентите при диагностика на NASH е на 50-годишна възраст.
По-голямата част от пациентите (48-100%), симптоми на чернодробни заболявания липсват. В по-малка част, най-често при деца, маркирани неуточнено коремен дискомфорт или тежест, болки болки в десния горен квадрант на корема (понякога - утежнява от движение), което е постановено астеничен синдром. Когато пулверизиране стеатоза може да се развие хеморагични епизоди, както и синкоп, хипотензия, шок (вероятно медиирано от влиянието на освободена по време на възпаление, тумор некрозис фактор).
Пациентите с по-рано се диагностицира NASH често ходят на лекар за други болезнени състояния като исхемична болест на сърцето, хипертония, хипотиреоидизъм, холелитиаза, и т.н., и в проучването показват аномалии в чернодробните проби. Диагноза изисква изключването на основната експозиция на наркотици NASH, че имаме възможността да се предизвика вторична NASH.
Когато се гледа при 75% от пациентите с NASH разкрива хепатомегалия, черния дроб ръб е гладка. Спленомегалия настъпва около 25% от случаите. Жълтеница, асцит, "чернодробните знаци" рядко открити. Индекс на телесна маса е единственият независим фактор за оценка на степента на затлъстяване на черния дроб.
Най-често открива повишена активност на серум AST 2-3 пъти и ALT 2-10 пъти в сравнение с нормата. съотношение оценка AST / ALT не позволява да се направи разграничение между алкохолен хепатит и NASH. Съотношението на AST / ALT над 3 се открива в приблизително 32% от пациентите с NASH, в продължение на 1 - 40% от пациентите.
Хипербилирубинемия (в диапазона 25-35 ммол / л) се появява в 12-17% от случаите, значително по-високо ниво на серумния билирубин се поддържа в нормални граници. Алкална фосфатазна активност умерено повишени при 40-60% от пациентите. Нарушение belkovosinteticheskoy дроб maloharakterno за NASH. Когато пулверизиране стеатоза може да бъде намаляване на протромбиновото индекс.
Промени в имунологични параметри, подобни на тези, наблюдавани при пациенти с автоимунен хепатит, се срещат често в първичното NASH: хипергамаглобулинемия - в 13-30% от случаите, антитела към ядрения антиген титър 1: 40-1 320 - 40% от пациентите. Антитела на гладкомускулни отсъства.
Хиперлипидемията (хипертриглицеридемия и хиперхолестеролемия) детектиран в приблизително 20% от пациентите. При пациенти с прекомерна телесно тегло (150-300% от идеалното), липидния метаболизъм (особено - тип IV хиперлипидемия) намерени в повече от половината от случаите, а това се комбинира с по-малко тежки фиброзни изменения в черния дроб.
По време Русчук чернодробна стеатоза до стеатохепатит явления обикновено относително доброкачествени. Когато пулверизиране скорост стеатоза на прогресията на заболяване на черния дроб горе прогноза е по-сериозен.
Възможността за дългосрочно проследяване на пациентите с провеждане на серия от морфологични изследвания на черния дроб е ограничен. Редица изследвания от този вид е много променлива. Спонтанно подобряване на чернодробната хистология след 3.5 години на наблюдение е отбелязано в 3% от пациентите, на развитието на възпалителни изменения и фиброза в 5-38%, декомпенсирана чернодробна функция се наблюдава при 0-2% от пациентите. Прогресия до цироза наблюдава при 0-15% от случаите (за сравнение с алкохолен хепатит - на 38-50% от пациентите през същия период).
При пациенти с NASH 5- и преживяемост 10 години бяха 67 и 59%, съответно (38 и 15% - за пациенти с алкохолен хепатит).
Сред най-важните рискови фактори за предвиждане на чернодробна фиброза прогресия до цироза с изход идентифицирани:
• Съотношението на активността на AST / ALT> 1.
Пациенти с тези рискови фактори, най-целесъобразно да се извършват чернодробна биопсия за оценка на дейността на процеса.
Повишена насищане трансферин желязо е в положителна корелация с тежестта на фиброза в черния дроб. При жените, степента на фиброза на черния дроб по време на NASH обикновено е по-силно изразени. Въпреки това, с корекция за възраст, телесно тегло, наличието на диабет, и съотношението на активност на AST / ALT значение на показатели метаболизма желязо и пол на пациента в оценката на риска беше ниски цироза промени.
Когато се комбинира с хепатит С вирусна чернодробна стеатоза при пациенти с наднормено тегло, степента на прогресия на фиброза в черния дроб увеличава.
Клинични и биохимичните маркери на NASH не са достатъчно конкретни. програма за прегледи на пациентите е насочена към изключване на други заболявания на черния дроб:
- отстраняване на вирусната инфекция (изследва HBs-AG, HCV-AB);
- премахване на болестта Коновалова-Уилсън (разследва кръв церулоплазмин);
- това е препоръчително да се изключат вроден дефицит на a1-антитрипсин;
- изтриване идиопатична (генетичен) хемохроматоза (разгледа метаболизъм желязо, оценка на състоянието на други органи);
- изключва автоимунен хепатит (оценка титри на антинуклеарни антитела, антитела към гладката мускулатура, препоръчително е да се проучи митохондриални антитела и LKM-I).
В основата на диагностициране NASH е морфологично изследване на черния дроб. Но с изключение на данните Анамнеза (изключение на пациентите в алкохол хепатотоксична доза - 20 мл етанол дневно) за хистология невъзможно да се прави разграничение между NASH и алкохолен хепатит.
Устойчив увеличение два пъти на трансаминази в кръвта на пациента по време на лечение с амиодарон изисква чернодробна биопсия.
Чрез увеличаване на активността на серум транс aminaz пациент получаващия метотрексат, дозата трябва да бъде намалена, последвано от временно прекратяване на, ако нивото на ензими, които не се нормализира. Необходимо е да се обсъди въпроса за чернодробна биопсия преди лечението продължава.
Не е разработена строга схема за лечение на пациенти с NASH. При избора на подход за лечение отчита присъствието на фонови заболявания и състояния, рискови фактори.
постепенно, умерена загуба на тегло е най-ефективен при NASH на фона на затлъстяване и диабет, и се придружава от положителни динамиката на клинични и лабораторни параметри, хистологичен спад индекс активност. Драстично намаляване на теглото може да доведе до влошаване на заболяването.
Хирургични техники и консервативни терапии
Както се вижда от специални проучвания при пациенти с телесно тегло от 175% на идеала преди гастропластика за затлъстяване, NASH е бил открит в 73% от случаите, една година след операцията - в 40% от случаите. Това намалява тежестта на възпалителни изменения в черния дроб.
Намаляване на телесното тегло в годината след операции от този вид се наблюдава при 12-42% от пациентите. Overlay ileoeyunalnogo анастомоза, независимо от наблюдаваната Намалението на телесното тегло, води до развитието на стеатоза и фиброзни изменения в черния дроб.
По отношение на развитието на чернодробна недостатъчност провеждане ортотопична чернодробна трансплантация може да се изисква (ОТП). Рецидиви стеатохепатит в алографта (време на наблюдение - 3 седмици, 24 месеца), особено при наличието на рискови фактори за развитието на чернодробна стеатоза и стеатохепатит. Като цяло ОТП е ефективен за лечение на чернодробна недостатъчност в NASH, но дългосрочните резултати изискват пояснение.
Съставите нормализиране на липидния метаболизъм и имат пряко цитозащитен ефект. Изследване на ефекта на клофибрат в NASH, комбиниран с хипертриглицеридемия, е установено значително подобряване на липидния профил. Въпреки това, въздействието върху не е отбелязано за стеатохепатит.
Проучване на терапевтичната ефикасност на UDCA препарати (UDCA). , Изисква той да предпазват клетките, мембраната стабилизиране действие. В пилотни проучвания UDCA (в доза 13-15 мг / кг / ден) в продължение на 12 месеца, придружено от значително подобрение в тестовете за чернодробна функция, намаляване на чернодробна стеатоза явления, без значително намаляване на телесното тегло.
На основата на патогенезата на NASH, е използването на локални състави, съдържащи "основни" фосфолипиди, които са основни компоненти в структурата на клетъчните мембрани и органели черния дроб има нормализиращо действие върху метаболизма на липиди, протеини и детоксикация функции на черния дроб; възстановяване и запазване на клетъчната структура на черния дроб и fosfolipidzavisimye ензимна система. Лекарството Ессенциале Н представлява най-добрата комбинация от етерични фосфолипиди за лечение на неалкохолен стеатохепатит. Формулировка съответства на най-новите тенденции на световните фармацевтични продукти, която се състои в увеличаване на отделянето означава действащи лекарства. Липсата на витамини в Ессенциале N дава възможност на отделни фармацевтични ефекти.
Цел на метронидазол в присъствието ileoeyunalnogo анастомоза с синдром на малабсорбция и бактериални обрастване води до намаляване на тежестта на чернодробна стеатоза. Значението на този препарат при първоначалното Неш не е установен.
Проучване на големи групи от пациенти с криптогенна цироза, включва оценка на съпътстващи заболявания и рискови фактори, могат да се предполага, че в много от случаите (60-80%), цироза на черния дроб "с неизвестна етиология" разработване срещу непризната NASH. Това е от особено значение за пациенти в напреднала възраст, страдащи от диабет тип II диабет, жени с наднормено тегло. В същото време, неоправдано отхвърли вероятността от заболяване на хора, които нямат очевидни рискови фактори за NASH.
Комбинации от "основни" фосфолипиди -
Есенциале N (търговско наименование)
Приложения към статията
Свързани статии