РЕГЛАМЕНТ окислението на мастни киселини

(-) - В някои метаболитни състояния, при които има бързо окисляване на мастни киселини, значително количество ацетоацетат и D се образуват в черния дроб 3-gidroksnbutirata (P-хидроксибутиратът), които дифундират в кръвта. Ацетоацетат може спонтанно декарбоксилира до образуване ацетон. Тези три вещества, са известни под кетонни тела общо наименование (ацетон или орган), понякога неправилно наричани "кетоните" (фиг. 28.2). Обратима реакция ацетоацетат превръщане на 3-хидроксибутират митохондриален ензим катализира D (-) - 3-хидроксибутират; съотношение баланс се регулира [NAD +] / [NADH] в митохондриите, т.е. редокс състоянието. Съотношението в кръвта е между 1: 1 и 10: 1.

С добро хранене в концентрацията кръв на кетонни тела в бозайници обикновено не надвишава 1 мг / 100 мл ацетон (еквиваленти). В преживни животни, тази цифра е малко по-висока, поради образуването на стената на търбуха 3-хидроксибутиратът на бутират в процеса на ферментация. Лице, което обикновено се екскретира в урината по-малко от 1 мг на ден на кетонни тела.

Фиг. 28.2. Взаимното превръщане на кетон органи. D (-) - 3-хидроксибутират е митохондриален ензим.

Най-простата форма на кетоза наблюдава гладно; По този начин е налице изчерпване на наличните въглехидрат конюгат мобилизация на свободни мастни киселини. В качествено отношение условия кетоза, възникващи при различни условия, се различават малко. Значителни метаболитни разстройства, които водят до патологични състояния, наблюдавани при диабет, токсикоза на бременността кетоза в овце и крави. Non-патологичната форма на кетоза, наблюдавана при диета, богата на мазнини и тежки физически натоварвания в постпрандиалната период.

Във всички животни, различни от преживни животни, на черния дроб е, както изглежда, е единственият орган, който доставя значителни количества кетонни тела в кръвта. Екстрахепатална тъкани ги използват като субстрати на окислителни процеси. Екстрахепаталният източници на кетонни тела, които работят в преживни животни с добра храна, почти ги предизвиква състояние на кетоза.

Поток на кетонни тела в черния дроб от екстрахепатална

Фиг. 28.3. Образование, оползотворяване и отделянето на кетонни тела. Основният път е показан чрез непрекъснати стрели.

тъкан се причинява от активното функциониране на механизма на образуване на чернодробни ензими на кетонни тела на фона на много ниска активност на чернодробни ензими, участващи в тяхното рециклиране. В обратната ситуация се наблюдава в извънчернодробните тъкани (Фиг. 28.3).

Way кетогенезата в черния дроб

Ензимите, отговорни за образуването на кетонни тела, се намират главно в митохондриите. Преди това ние смята, че по време на окисляване на мастна киселина молекула поради своите крайни четири въглеродни атома се образува само една молекула ацетоацетат. По-късно, когато обяснява образуването на повече от един еквивалент ацетоацетат на една молекула на дълговерижни мастни киселини и кетон органи образуване на оцетна киселина до заключението, че dvuhuglerodnye фрагменти, получени в резултат от окисляването на р-кондензират с друг, за да образуват ацетоацетат. Кондензацията се осъществява чрез запитващата tioliticheskogo реакция на разцепване, в резултат на две молекули на ацетил-СоА до образуване ацетоацетил-CoA. По този начин, ацетоацетил-СоА, който е изходното съединение в кетогенезата, който се образува директно по време на окисляване, или чрез кондензация на ацетил-СоА (фиг. 28.4). Предложени два начина ацетоацетат образуване на ацетил-СоА. Произход - конвенционален деацилиране, втората (Фигура 28.5.) - Кондензацията на ацетоацетил-CoA молекула с молекула на ацетил-СоА да образуват 3-хидрокси-Z-метилглутарил-СоА (HMG-CoA) катализирана 3-1 idroksi-3-метилглутарил-СоА синтаза. Под действието на друг ензим, който е локализиран в митохондриите. ZA-хидрокси-3-метилглутарил-СоА лиаза, ацетил-СоА се отцепва от GM и образува свободен ацетоацетат. Въглеродните атоми на молекулата отцепва ацетил СоА първоначално принадлежат към молекула на ацетоацетил-CoA (фиг. 28.5). кетогенезата, необходими за изпълнението на митохондриите са двата ензима (като комбинация от ензими, присъстващи само в черния дроб и търбуха епител).

Понастоящем доминиращата изглед, съгласно която образуването на кетонни тела се извършва главно на HMG-CoA път. Въпреки гладно има значително активиране на лиаза на HMG-CoA наличните данни не предполагат, че този ензим ограничава скоростта на кетогенезата.

Ацетоацетат може да се превърне D (-) - 3-хидроксибутират под -3-хидро-ksibutiratdenidrogenazy намира в много тъкани, включително черен дроб. Количествено -3-хидроксибутират е доминиращ в кетонни тела кетоза в кръвта и урината.

Третирането на кетонни тела в извънчернодробните тъкани

Черният дроб функционира механизъм на активното ацетоацетат на ацетоацетил-CoA. Активирането на получената ацетоацетат може да про-

излъчва само в цитозола, където е прекурсор с синтеза на холестерол, но тази дейност е сравнително ниска път; което води до образуването на черен дроб излишък на кетонни тела.

В извънчернодробните тъкани, се появяват две реакции, в резултат ацетоацетат активиран ацетоацетил-CoA. Един от тях се осъществява с участието на sukvdnil CoA и катализирана sunktsnnil CoA ацетоацетат-CoA трансфераза. Ацетоацетат взаимодейства с сукцинил-СоА, на СоА се прехвърля ацетоацетат и образуват ацетоацетил CoA и сукцинат.

Друг реакция се провежда чрез активиране ацетоацетат АТР в присъствието на CoA, катализирана чрез ацетоацетил-СоА синтетаза.

синтетаза може да бъде активирана в извънчернодробните тъкани; обаче доминиращ чрез превръщане ацетоацетат се катализира от (-) - 3-hydrogenase gidroksibutiratde участието и последващо активиране на образуване ацетоацетил-CoA. Ацетоацетил-CoA образувана от тези реакции, включващи thiolase разцепен на ацетил-СоА; последният се окислява в цикъла на лимонената киселина (фиг. 28.4).

Кетон тела се окисляват в извънчернодробните тъкани пропорционално на тяхното съдържание в кръвта; те за предпочитане се подложи на окисление

Фиг. 28.4. Way кетогенезата в черния дроб. FFA - свободна мастна киселина: GM F-3-хидрокси-3-метилглутарил.

Фиг. 28.5. Образование ацетоацетат на ацетоацетил-CoA

(Образувани в междинния етап).

В сравнение с глюкоза и свободни мастни киселини. С увеличаване на съдържанието на кетонни тела в кръвта на тяхното окисляване се повишава, докато при концентрация от 70 мг / 100 мл те не насищат механизма за окисление. В това състояние, както изглежда, повечето от консумирана от животните кислород консумирани за окислението на кетонни тела.

Повечето от данни показват, че причината е увеличение в образуването ketonemin на кетонни тела в черния дроб, отколкото липсата на рециклиране в извънчернодробните тъкани. В същото време, резултатите от експерименти с плъхове ", които бяха отстранени панкреаса показват, че в тежка диабетна кетоза може да се увеличи в резултат на намалена способност на тялото на катаболизма на кетонни тела. На умерен ketonemia с отделянето на урина само няколко процента от общия размер на кетонни тела формира.

Тъй като отделянето на кетонни тела бъбреците porogopodobnye наблюдавани ефекти (които, обаче, не истински прагови ефекти), които се различават по вид и индивидуални животни, тежестта на кетогенезата трябва да бъдат оценявани от нивото на кетонни тела в кръвта, не урината.

Ацетоацетат и 3-хидроксибутират лесно се окислява в извънчернодробните тъкани и ацетон ин виво окисляване е трудно.

регулиране на кетогенезата

Има три етапа, в който съответните фактори могат да извършват регулацията на кетогенезата. (1) кетоза не се среща в виво, докато не е повишаване на нивото на свободните мастни киселини в кръвта, образувани в резултат на липолизата в мастната тъкан триацилглицерол. Мастните киселини са прекурсори на органите на кетон в черния дроб. И при нахранено и гладно животно черния дроб има способността да абсорбира до 30% или повече на свободните мастни киселини, преминаващ през нея, обаче, при високи концентрации на тези киселини на тяхното усвояване доста драматично. Следователно, за регулиране на кетогенезата важни фактори, контролиращи стъпка мобилизиране на свободни мастни киселини от мастната тъкан (Фиг. 28.6). (2) има две възможни начини за превръщане на свободни мастни киселини, след тяхното влизане в черния дроб и влиза активните ацил-СоА производни, а именно естерификация за образуване главно триацилглицероли и фосфолипиди, и Р-окисление на ацетил-СоА. (3) От своя страна, ацетил СоА може или да бъде окислен в цикъла на лимонената киселина, или да влезе в пътя на кетогенезата, образувайки кетон тяло.

Фиг. 28.6. Регламент на кетогенезата. 1-3 - три ключови етапи по пътя на метаболизма на свободни мастни киселини (FFA), които определят размера на кетонни тела оформен.

Един възможен фактор е регулиране антикетогенни естерификация на свободни мастни киселини, което зависи от присъствието на чернодробни прогенитори ефективни за образуване на достатъчно количество глицерол-3-фосфат. Въпреки това, в експерименти с перфузия на черния дроб, взета от гладни животни, наличност глицерол-3-фосфат не се ограничават чрез естерификация. Не е ясно дали винаги достъпен глицерол-3-фосфат в границите на черния дроб проценти естерификация; Също така няма убедителни доказателства, че ин виво активността на ограниченията на скоростта на естерификация, съответстваща ензими. Малко вероятно е, че това се случва, защото те не се натрупват или свободни мастни киселини в черния дроб или междинните съединения от начина на тяхното образуване естерификация на триацилглицерол (фиг. 25.1). fosfatidatfosfogidrolazy активност в черния дроб се увеличава при условия на прекомерен синтез на триацилглицероли.

В експерименти с обливаща черния дроб е показано, че черния дроб на плъхове, хранени естерифицирана значително повече 14 С-свободни мастни киселини, отколкото в гладни животни черния дроб, последната съответната част на nonesterified мастни киселини или окислен до С-14 кетон. Тези резултати могат да бъдат обяснени с това, че потокът от ацилни групи с дълга верига в митохондриите, където има окисление регулирани карнитин palmitoiltrans ferazoy-I, локализирани в митохондриалната мембрана (фигура 23.1.); maloaktiven активен ензим в хранени животни, при които окислението на мастни киселини се инхибира и силно активни в глад, който е придружен от повишена окисляване на мастни киселини. McGarry и Foster (McGarry, Foster, 1980) показа, че малонил-СоА изходен междинно съединение в синтеза на мастна киселина (вж. Фиг. 23.5) (увеличава концентрацията в нахранено състояние) инхибира карнитинпалмитоилтрансфераза, и изключване на Р-окислението. Така, в нахранено състояние е активно липогенезата и постига висока концентрация на малонил-СоА инхибиране карнитинпалмитоилтрансфераза,-I (фиг. 28.7). Ако концентрацията на свободните мастни киселини в чернодробните клетки е малък, те са почти напълно превърнат чрез естерификация в ацилглицероли и екскретира от черния дроб в състава на VLDL. Въпреки това, в началото на глад, когато концентрацията на свободните мастни киселини се увеличава, ацетил СоА карбоксилаза се инхибира и концентрация малонил-СоА се намалява инхибирането на карнитинпалмитоилтрансфераза, прекратява и условия за засилено окисление на ацил-СоА. Тези процеси са подобрени по време на гладно чрез намаляване на съотношението [-gon], което води до ускоряване на липолиза и освобождаване на свободни мастни киселини в мастната тъкан и инхибирането на ацетил СоА карбоксилаза в черния дроб.

При по-високи нива на свободните мастни киселини серум пропорционално повече свободна мастна киселина се превръща в кетон органи и съответно по-малко окислява от цикъла на лимонената киселина, докато този начин чрез контролиране на разпределението постига като ацетил СоА между от кетогенезата и чрез окисляване на тази свободна енергия, съхранявана под формата на АТР в процеса на окисление на свободни мастни киселини остава постоянна. В пълно окисление на 1 мол от P-палмитат чрез окисление и последващо образуване на цикъла на лимонената киселина се получава 129 мола АТР (виж Глава 23 ..); ако крайният продукт е ацетоацетат, образуван от 33 мола АТР, и ако 3-хидрокси-плъх само 21 мол. Следователно, кетогенезата може да се разглежда като механизъм за окисляване на черния дроб голямо количество мастни киселини от реакцията, включени в системата на окислително фосфорилиране (генериране на малки macroergs).

Редица други хипотези за мастна киселина окисление път превключване, кетогенезата посока. На теория, намаляване на концентрацията на оксалоацетат митохондрии да се намали възможността за метаболизма на ацетил-СоА в цикъла на лимонената киселина. Причината за намаляване на концентрацията на оксалоацетат може да бъде подобрено с увеличаване на съотношението на Р-окисление. Krebs предполага, че като оксалоацетат също е основният път на глюконеогенезата, този процес усилване, което води до ниски нива на оксалоацетат може да предизвика тежка кетоза, по-специално диабет и кетоза при говеда. Изпей и Keech (Ътър Keech) показва, че пируват карбоксилаза катализира превръщането на пируват до оксалоацетат, активиран от ацетил-СоА. Следователно, когато е необходимо значително количество ацетил-СоА да тече достатъчно кондензационна реакция на лимонена киселина брой цикъл оксалацетат на.

Накрая се обобщи, че кетоза се появява в резултат на липса на разположение въглехидрат, този факт насърчава кетогенезата следва (фиг. 28.6 и 28.7). (1) води до дисбаланс между естерификация и липолизата в мастната тъкан, в резултат на свободни мастни киселини навлизат в кръвообращението. Тези киселини са основен субстрат за образуването на кетонни тела в черния дроб; Следователно всички фактори, като метаболитни, ендокринната и засяга освобождаването на свободни мастни киселини от мастната тъкан също засягат кетогенезата процес. (2) При получаване на свободните мастни киселини в черния дроб

Фиг. 28.7. Регулация окисление на дълговерижни мастни киселини в черния дроб. FFA - свободни мастни киселини, VLDL - липопротеини с много ниска плътност. Пунктираните линии показват положителни и отрицателни регулаторни ефекти и твърди линии - субстрат на потока.

разпространение чрез естерификация и окислителни пътища регулира карнитинпалмитоилтрансфераза, I, което зависи активност (косвено) концентрацията на свободни мастни киселини и хормоналния статус на черния дроб. (3) Когато размерът на окисляване на мастни киселини, образувани чрез увеличаване на дела на кетонни тела се намалява и делът на субстрата, съответно, което се подлага на катаболизма; в резултат на което регулирането на общия добив на APR остава постоянна.

Кетоза ин виво

Наблюдавани по време глад и кетоза, докато консумират мазни храни потоци са относително леки в сравнение с кетоза, излиза от неконтролиран диабет, токсикоза на бременността при овцете или едър рогат добитък по време на кърмене. Основната причина за това очевидно е, че при тези заболявания на броя на наличните въглехидрат към тъкан е по същество по-малко от гладно и консумацията на мастни хранене. По този начин, при умерена диабет, мазна храна глад и хронична чернодробна гликоген съхранява (му количество варира); по-слабо изразено намаляване на нивото на свободните мастни киселини. Това най-вероятно може да се обясни с по-лека форма на кетоза, което се наблюдава в тези случаи. В преживни кетоза се извършва на фона на значително намаляване на нивата на кръвната захар, което е свързано със софтуера нуждите на плода или гърдата при интензивно кърмене (фиг. 28.8). В резултат на това при преживните животни може да се развие тежка хипогликемия, в които на практика няма гликоген в черния дроб. При тези обстоятелства, кетоза среща в тежка форма. С развитието на хипогликемия, инсулинова секреция намалява, с което не само намалява използването на глюкозата, но засилено липолизата в мастната тъкан.

При диабет липсата или отсъствието на инсулин влияние, вероятно на първо място върху метаболизма на мастната тъкан, е изключително чувствителен към този хормон. В резултат на освобождаването на големи количества от плазмените нива на свободни мастни киселини може да бъде в повече от два пъти по-висока от тази на един здрав човек гладен. Има и промяна в активността на няколко ензими в черния дроб, което води до повишена честота на глюконеогенезата и пристигане скорост на глюкоза в кръвта (nermotrya на висока концентрация на глюкоза в кръвта).