Таблица 1. лиганди за рецептори на епидермалния растежен фактор

Таблица 2. Резултати от клинична ефикасност проучвания трастузумаб в моно с метастатичен рак на гърдата HER2-положителни

Фиг. 1. Механизмът на действие на трастузумаб

Таблица 3. таксан и трастузумаб в комбинация с първа линия на лечение на HER2-позитивен рак на гърдата

Таблица 4. Trastuzumab: механизми на действие и устойчивост [3]

Фиг. 2. Експериментално изследване на това дали да продължи въвеждането на трастузумаб след прогресия на HER2-позитивен рак на гърдата в комбинирана терапия, включително трастузумаб

Таблица 5. Лекарственият комбинация ефективно при HER2-позитивен рак на гърдата, устойчиви на трастузумаб (резюме на резултатите от рандомизирани проучвания)

Таблица 6. Потенциал за преодоляване на съпротивлението към трастузумаб

Таблица 7. Международни клинични проучвания за оценка на ролята на трастузумаб в адювант лечение на рак на гърдата, използваем HER2-положителни. Design. пациенти

Таблица 8. Роля трастузумаб адювант HER2-позитивен рак на гърдата операбилна

Рак на гърдата (BC) в около 25% от случаите, характеризиращи се с HER2 протеин свръхекспресия поради генна амплификация ErbB2. От биологична гледна точка, като агресивен тумор характеризира с над че клинично явна висока честота на рецидивите след третирането кратък интервал без заболяване и намаляване на продължителността на живота. HER2 протеин принадлежи към семейството на епидермалния растежен фактор рецептор (EGFR), който се състои от четири трансмембранен тирозин киназа (ТК) рецептори: HER1 (EGFR / ErbB1), HER2 (ErbB2 / Neu), HER3 (ErbB3) и HER4 (ErbB4).

В допълнение към вътреклетъчния протеин TK домен, всички рецептори са трансмембранни сегмент и извънклетъчния домен отговорен за свързване с лиганда. Понастоящем повече от 10 известни лиганди, които се свързват с HER1, HER3 и HER4 (таблица. 1). Лиганд свързване към извънклетъчния домен индуцира конформационни промени в димеризацията на рецептора стимулиращи с други членове на семейството на EGFR (хомо- или хетеро-), в резултат на активирането на домен TK и автофосфорилирането. В резултат на автофосфорилиране всеки димер може да работи с различни вътреклетъчни сигнални пътища, които предават активиращ сигнал към ядрото на клетката, като например PI3K / Akt и Ras / Raf / MAPK и статистика, които играят важна роля в туморогенезата: растеж, пролиферация, оцеляване, клетъчна подвижност и апоптоза.

Лиганди HER2 все още не са идентифицирани. Предполага се, че той е ангажиран в процеса на димеризация като ко-рецептор за да образуват хетеродимери с други членове на семейството на EGFR. В допълнение на HER2, като съставна активност може да участва в лиганд-независим хомо или хетеродимеризация. Смята се, че HER2 е най-честата партньор за димеризацията с всички други рецептори, включително HER3. За разлика от други EGFR, HER3-рецептор не е собствена тирозин киназна активност, и за генериране на сигнал изисква хетеродимеризация.

Освен това, че съдържа най-малко 6 домени за свързване към регулаторна субединица на PI3K: р85 е най-мощният от всички EGFR активатор на PI3K-пътека. HER3 играе важна роля в биологичната активност на HER2. Има експериментални доказателства, че рак на гърдата клетъчни линии, експресиращи както HER2- и HER3-рецептори имат по-висока степен на фосфорилиране на Akt. Според някои изследвания, HER3 свръхекспресия е свързано с лоша прогноза и намалена преживяемост на пациентите [1].

Счита се, че основният механизъм на протеин свръхекспресия на HER2 генна амплификация. Известно е, че HER2 експресия насърчава канцерогенеза. По този начин, експериментални изследвания показват, че трансфекция на HER2 в гръдни епителни туморни клетки предизвиква трансформация. Въпреки това, за стимулиране на клетъчната пролиферация на рака на гърдата изисква HER2 рецептор HER3, което подчертава значението на HER2 / HER3 хетеродимер комплекс [2].

С развитието и прогресирането на рак на гърдата е също така свързаната рецепторна активация инсулин-подобен растежен фактор 1 (IGF-1R). IGF-1R също така се отнася до номер на рецепторна тирозин киназа чрез свързване към IGF-1 и IGF-2, регулира клетъчната пролиферация и оцеляване. Има доказателства за кръстосана реакция между сигнални пътеки, семейна активен EGFR и IGF-1R. По този начин, в ракови клетки на гърдата, които са резистентни към трастузумаб, хетеродимеризация установено между IGF-1R и HER2, който може да бъде една от причините за резистентност [1].

Въведение в клиничната практика трастузумаб (Herceptin) - хуманизирано моноклонално антитяло срещу извънклетъчния домен на протеина HER2 - драматичен ефект върху преживяемостта на пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата, значително подобряване както на незабавно и дългосрочни резултати.

Trastuzumab. Механизмът на антитуморно действие

Трастузумаб е сложен механизъм на противотуморния ефект, който се дължи на блокиране на вътреклетъчните сигнални пътища на трансдукция, която започва HER2, и стимулация на антитуморен имунен отговор (фиг. 1) [3]. В резултат на клинични проучвания оказа следните ефекти на трастузумаб:

• насърчава интернализирането и разграждането на HER2;
• Той инхибира пролиферация и възстановява способността на туморните клетки към апоптоза поради блокада на PI3K / Akt сигналния път, което също води до взаимодействие с химиотерапия трастузумаб;
• инхибира HER2 регулирана ангиогенеза;
• предотвратява образуването HER2p95 - trankirovannoy HER2-активна форма на рецептора, който се характеризира с липсата на извънклетъчен домен в присъствието на тирозин киназна активност, като по този начин инхибира туморния растеж;
• индуцира анти-туморен имунен отговор чрез активиране на антитяло-зависима клетъчна цитотоксичност. Структурата на трастузумаб, което е подклас на имуноглобулин G1, Fc домейн е налице. Тя признава неговите ефекторни имунни клетки, експресиращи рецептора на Fey. Благодарение на свързването на естествени килърни клетки с Fc домен на трастузумаб лизис на туморни клетки.

Ефикасността на лечението с трастузумаб с метастатичен рак на гърдата HER2-положителни

Клинични проучвания са показали, че в метастатичен HER2-позитивен рак на гърдата монотерапия с трастузумаб е ефективно в първия и следващите редове на лечение (Таблица. 2). Таблица 3 показва резултатите от рандомизирано изследване, което сравнява ефикасността на таксани и тяхната комбинация с трастузумаб в първа линия на лечение на HER2-позитивен рак на гърдата. В сравнение със стандартната химиотерапия (CT) (Таблица. 3) и монотерапия Trastuzumab (таблица. 2) използването на трастузумаб комбинация с цитостатици значително подобрява ефективността на лечение от първа линия на HER2-позитивен рак на гърдата.

Следващи клинични проучвания са показали, че трастузумаб се понася добре и е ефективен в комбинация с винорелбин, платинови производни, капецитабин, гемцитабин, ароматазни инхибитори [9]. Добавянето карбоплатин [10] и капецитабин [11], за да трастузумаб плюс доцетаксел доведе до не повече ефективни лечения, с изключение на значително увеличаване на средното време до прогресия на заболяването от 12.8 до 17.9 месеца. като се използва три-режим с капецитабин. Добавянето на комбинацията на паклитаксел с карбоплатин и Herceptin възможно да се увеличи честотата постигне цел ефект от 36 до 52% (р = 0,04), средно време до прогресия на заболяването от 7.1 до 10.7 месеца. (Р = 0,03), без увеличаване на средната преживяемост (32.2 месеца и 35.7. Р = 0,73) пациенти [12].

В момента, Herceptin е стандарт като терапия адювант и първа линия на лечение на HER2-позитивен рак на гърдата. Трастузумаб обикновено се прилага до прогресия на заболяването, което неизбежно възниква поради резистентност на тумори на лекарства. Механизми на резистентност са показани в Таблица 4. Въпросът за допълнително тактика терапевтични HER2-позитивен рак на гърдата е от голямо значение, особено при лечение на метастатични форми.

Продължителност на лечението с трастузумаб в напреднал рак на гърдата

Има ли смисъл да продължи въвеждането на Herceptin след прогресия на заболяването регистрация? Този въпрос е проучен в експерименти на трансплантируеми тумори HER2-позитивен рак на гърдата (фиг. 2). След развитието на резистентност към Herceptin тумор максималното инхибиране на растежа на тумора, причинени от комбинация от Herceptin с паклитаксел, монотерапия паклитаксел е значително по-малко ефективен [13]. Експерименталните данни са потвърдени в малко клинично проучване GBG-26 / BIG03-06, посветени сравнително изследване на ефикасността на капецитабин като монотерапия или в комбинация с Herceptin в метастатичен HER2-позитивен рак на гърдата, Herceptin устойчивост на първа линия терапия в комбинация с химиотерапия [14].

В проучването са включени 156 пациенти, 78 от които Xeloda в стандартен режим (X) терапия е присвоена след рандомизирането, друг 78 - Xeloda сред продължава приложение на Herceptin (X + Н). Основната цел на изследването е да се сравни времето за прогресия на заболяването. Xeloda комбинация с Herceptin в сравнение с монотерапията с Xeloda е довело до увеличаване на средното време до прогресия на заболяването от 5,6 до 8,2 месеца. (HR = 0,69; 95% CI 0,48-0,97; двустранен логаритмичната ранг р = 0,0338), повишена честота постигне цел ефект от 27,0 до 48,1% (OR = 2,50; р = 0,0115) и контрол на растежа на тумора, включително степента на отговор и стабилизиране на заболяването по-дълго от 24 седмици, от 54,1 до 75,3% (р = 0,0068). Медианата на общата преживяемост при пациенти по време на лечението с капецитабин и Herceptin е 25.5 месеца. на капецитабин като монотерапия във фонов режим - 20.4 месеца. (Р = 0257).

Друг рандомизирано проучване фаза III EGF 104-900, което е включено в 296 пациенти с HER2-позитивен рак на гърдата, устойчиви на Herceptin, е посветен за изследване на ефективността на "максимална» HER2-блокада [15, 16]. Избор се провежда чрез рандомизация лечение, след което пациентите получават или инхибитор на тирозин киназа и HER2-HER1- лапатиниб рецептор в стандартна доза от 1500 мг / ден, или лапатиниб 1000 мг / ден на фона продължава седмично приложение на трастузумаб. Основната цел на изследването е да се сравни оцеляването на пациентите без прогресия на заболяването. Съгласно изследването, комбинацията от две насочени терапии е значително по-ефективен от монотерапия с лапатиниб. Средната преживяемост на пациентите без прогресия на заболяването, получаващи лапатиниб на фона на продължаващото въвеждане на трастузумаб е 12.0 седмици при пациенти на монотерапия лапатиниб - 8.1 седмици (HR = 0,73; 95% CI 0,57-0,93 р = 0.008), обективната ефект - 10 и 7%, средната обща преживяемост - съответно 52 и 39 седмици, въпреки че разликата не е статистически значима.

Така, резултатите от две клинични проучвания показват, че след развитието на лечение с трастузумаб в комбинация с химиотерапия, Herceptin препоръчително да напусне като един от компонентите, последвани от лекарствена терапия. В този случай, в комбинация с Herceptin цитостатичен агент може да се използва, които преди това не са получили пациента, или една от целевите лекарства.

Досега за лечение на HER2-позитивен рак на гърдата, който е устойчив на трастузумаб, най-често е предписано комбинацията на лапатиниб с Xeloda. В основата на този избор са данни рандомизирано проучване EGF100151 на, чиято основна цел е да се сравни времето за прогресия на заболяването при лечението на капецитабин като монотерапия или в комбинация с лапатиниб [17]. Средното време до прогресия на заболяването е значително (р

Влизане