АА Khlobystov, проф. EA Егоров, TV Stavitskaya
Руската държавна Медицински университет
Бринзоламид - нова carboanhidrase инхибитор
Бринзоламид е най-новият инхибитор на човешки carboanhidrase за локално приложение. Веществото се доставя лесно за насочване на тъкан, високо селективен и има силна инхибираща активност на изоензим CA II.
След еднократно вливане на максимален ефект е регистрирана на 4 часа. ВОН понижава от 18.5% от нивото база. При продължителна терапия с бринзоламид нивото ВОН намалява в средно с 26,6% в случай на два пъти дневно накапване и с 28.8%, ако лекарството се прилага три пъти дневно.
Използването на бринзоламид е ефективен като допълнителна терапия, комбинацията с тимолол дава значително адитивен ефект. Бринзоламид е по-добра поносимост от дорзоламид поради оптимален състав суспензия и физиологично рН.
Бринзоламид не окаже ефект върху целия организъм върху човешкия организъм.
N ervichnaya отворена глаукома (POAG) - един от най-честите причини за необратима слепота. Трябва да се отбележи, че честотата на слепота от глаукома в света почти непроменена при 14-15% през последните 30 години общият брой на сляпо [1]. В нашата страна, съгласно ES Лейбман е рязко увеличение в ролята на основните причини за глаукома между invadilizatsii, чийто дял в структурата на класификация на болестите е увеличила през последното десетилетие от 12 до 20%, а разпространението от 0.1 до 0.8 10000 възрастното население [4].
AP Нестеров в книгата "Глаукома" отбелязва, че патогенезата на глаукома, независимо от вида включва два механизма, разделени в пространството и частично във времето. Един действа в предната част и в крайна сметка води до повишаване на вътреочното налягане (ЮР). Друг механизъм е локализиран в задната част на очната ябълка, предизвиква атрофия на зрителния нерв. Глаукоматозната процес започва в предната окото, промени в зрителния нерв са следствие от действието върху него на повишено ВОН.
Водеща патогенетичен фактор причинява увреждане на оптичния нерв и визуален разграждане функция е да увеличи ВОН. Повишени ВОН причинява механична деформация на ламина cribrosa склерата на притискане неговите тръбички пакети от нервните влакна и смущения на микроциркулацията в зоната. В тази връзка, основните методи за лечение на POAG (медикаменти, лазерна хирургия и експозиция), насочени към намаляване на вътреочното налягане до ниво, което предотвратява по-нататъшното атрофия на зрителния нерв влакна [1,2].
Drug антихипертензивно лечение има най-голяма стойност при лечението на глаукома. Гама средства използвани, включват различни лекарства с различни механизми на антихипертензивно действие. В същото време, съгласно литературата, в 27-33% от пациентите с глаукома и очна антихипертензивна монотерапия и получаване на средства, е идентифицирана необходимостта от приложение на допълнителни антихипертензивни средства за нормализиране на ВОН [2].
Много пациенти с глаукома като допълнителна терапия често се предписват перорални инхибитори на карбоанхидразата (IKA), които играят важна роля в секрецията на воден хумор. Ефектът на лекарството е свързана с селективна способност ICA да инхибират активността на карбоанхидраза - ензим, участващ в процеса на хидратиране и дехидратиране на въглена киселина.
При хората този ензим, което е представено от две изоензими KAI и Каи, в червените кръвни клетки, панкреас клетки, стомашната лигавица, паротидната слюнчената жлеза, бъбреците, очите цилиарното тяло.
Карбоанхидразата катализира превръщането karboksida в карбонова киселина (СО2 + Н 2О = H2 CO3). Карбонова киселина дисоциира впоследствие (Н + + HCO3 -). Тази реакция - ключът към секреторния физиологични процеси в много тъкани, включително в окото.
В резултат на инхибиране на карбоанхидразата активност в бъбрека се намалява образуването на въглена киселина и намаляване на реабсорбция на бикарбонат и Na + тръбичка епител и следователно значително увеличаване на отделянето на вода. В същото време има повишаване на рН на урината и загуба на калиеви йони.
По време на образуването на бикарбонатни йони воден хумор очни активно транспортира в задната камера от цитоплазмата амеланотична клетката за компенсиране на наклона на положителните йони, поради активен транспорт Na + йони. CA инхибитори блокират образуването на въглена киселина, като по този начин намаляване на производството на HCO3 -. При липса на достатъчно количество HCO3 - йони увеличава положителен йон градиент, който води до намаляване на секрецията на воден хумор. Това вероятно е механизмът, чрез който IKA намаляване на вътреочното налягане.
Първото лекарство от групата на космически кораби инхибитори - ацетазоламид - е разработена преди половин век. През 1954 г., той започва да се използва като диуретик. През същата година тя е създадена способността на ацетазоламид за понижаване на вътреочното налягане при пациенти с глаукома.
Въпреки това, използването на орално IKA като ацетазоламид и метазоламид, придружен от странични явления. Страничните ефекти могат да включват симптоми на неразположение, парестезии, стомашно-чревни нарушения (гадене, повръщане и други симптоми), загуба на тегло, депресия, анорексия и загуба на либидо. Има също така информация за появата на треска, обриви (включително еритема мултиформе и синдром на Стивънс-Джонсън), kristallourii, хематопоетични нарушения, включително тромбоцитопения, хемолитична анемия, левкопения и агранулоцитоза [3, 6, 11].
Появата на нежелани реакции на системен характер ограничава употребата на перорални инхибитори на карбоанхидразата за дългосрочно лечение на глаукома. Те се използват главно за лечение на остра атака глаукома, обхващайки реактивен увеличение на ВОН след лазерна хирургия, или за кратко време за получаване на пациента преди антиглаукоматозното операция.
Развитие на местни инхибитори CA представлява значителен напредък в лечението на глаукома.
В момента, пациентите са два инхибитор на човешката карбоанхидраза локално приложение. Тези състави имат добра бионаличност, висока селективност и мощна инхибиторна активност срещу SC изоензим II. С подчертан хипотензивен ефект, те нямат неблагоприятни системни прояви. Те включват 2% разтвор дорзоламид хидрохлорид (Trusopt) - Първо инхибитор на карбоанхидразата, предназначени за локално лечение на глаукома, както и ново лекарство - 1% бринзоламид (Azopt) офталмологични суспензия [3,11].
Местните инхибитори Калифорния, по-специално, подтискащи CA II цилиарното тяло, не разполагат с други значими фармакологични ефекти. Това се дължи на факта, че терапевтичната доза и нисък капацитет системна абсорбция на тези лекарства не се постигне ниво на системен инхибиране космически кораб. ниско Периодът на полуразпад на цилиарното тяло осигурява продължително хипотензивен ефект.
За оценка на риска от системни ефекти на продължително прилагане IKA проучване е проведено, където дорзоламид прилага в здрави доброволци при доза от 4 мг / ден, което съответства на количеството на активното лекарство въвеждане кръвта на местно прилагане на 2% Trusopta 3 пъти на ден. Концентрация на дорзоламид и неговите метаболити в плазмата са под минималното ниво на разположение за определяне. Общо еритроцитите карбоанхидраза активност беше намален до 81-88%, обаче, този ефект е по-ниско от нивото на инхибиране (96%), което е необходимо за прилагането на лекарството върху бъбречната функция и дишането. Подобни резултати са получени в клинично изпитване Trusopta което се използва три пъти дневно в 333 пациенти с повишено ВОН [10].
Според литературата, най-честите странични ефекти на местните инхибитори SC включват парене, сърбеж и изтръпване на окото, преходно замъглено зрение или дискомфорт непосредствено след прилагане на лекарството. Някои пациенти забелязват промени в вкус (горчив, кисел или други) след прилагане на лекарството. случаи на повърхностен точковиден кератит, блефарит, са били наблюдавани ринит.
Бринзоламид има по-добра очна поносимост от дорзоламид за оптимален състав суспензия и физиологично рН. Степента на очна поносимост - важен показател за пациенти, които са принудени да използват лекарства за дълго време. Много изследвания са показали, че различните проявления на очен дискомфорт след използване бринзоламид има около 2 пъти по-малко в сравнение с използването на дорзоламид. В допълнение, значително по-голям процент от пациентите не забележите някой очен дискомфорт при употребата на бринзоламид в сравнение с дорзоламид. [5,7,8].
Материал и методи
На етапа на I на изследването проведохме сравнителна оценка на антихипертензивния ефект и поносимостта на бринзоламид и дорзоламид. Процедура проучвания I в стъпка включени биомикроскопия очите (оценка на състоянието на кожата и краищата на клепачите, конюнктивата, роговицата), изследване на зрителна острота, измерване на вътреочното налягане, като се използва Goldmann тонометър, зеницата, офталмоскопия. Държавна оценка извършва преди лечението и на 1, 2, 4, 6, 24 часа след прилагането на изследваното лекарство. Ефективно се определи тежестта на намаляване на ВОН от първоначалното ниво.
Поносимостта беше оценена в съответствие с времето на поява и тежестта на нежеланите реакции, връзката им да учат медикаменти. При оценяване поносимостта записва неприятни усещания в окото на (усещане за чуждо тяло, изгаряне и т.н.), алергични реакции, промени в очните тъкани съгласно биомикроскопия.
Изследването е проведено при 40 пациенти (20 здрави доброволци и 20 пациенти с новодиагностициран POAG необезщетени в началния етап). ВОН се измерва след еднократно вливане на лекарства от изследването.
В Етап II се провежда за изследване на ефективността и безопасността на дълго прилагане на 1% бринзоламид офталмологична суспензия два пъти дневно (в продължение на 3 месеца), както и приложение бринзоламид три пъти на ден (1 месец).
В Група 1 (бринзоламид два пъти на ден) бяха включени 30 пациенти (48 очи) с декомпенсирана POAG при първоначалните (44 очи), напреднали (2 очи) и много-напреднал стадий (2 очи).
В група 2 (бринзоламид три пъти на ден) при 13 пациенти (20 очи) бяха включени в POAG с декомпенсирана начална фаза.
Преди това никой от пациентите медицински хипотензивни терапия за глаукома не е получил.
Всички пациенти преди предписването на лечение, и седмично в продължение на 3 месеца (за група 2 в рамките на 1 месец) проучването, които включват биомикроскопия, офталмоскопия, тонометрия Goldmann (в 8 часа сутринта), измерване на кръвното налягане и честотата сърдечната честота.
Пациентите са определени за 1% офталмологичен суспензия на бринзоламид, който се прилага 2 пъти на ден (8 ч и 20 ч, в продължение на 3 месеца от първата група), и 3 пъти на ден (8, 14 и 20 часа в продължение на 1 месец втората група). е проведено Друга местна и обща антихипертензивна терапия.
По време на фаза III изследва възможността за комбинирано използване на 1% бринзоламид офталмологична суспензия, и 0.5% разтвор на тимолол малеат. Ние наблюдавахме 20 пациенти (34 очи) с новодиагностициран POAG при начални (24 очи), напреднали (8 очи) и далеч по-напреднали (2 очи) стъпка. Всички пациенти са избрани за изследване не е имало компенсация ВОН след 2-седмично прилагане на 0.5% разтвор на тимолол малеат два пъти дневно.
Стандартна изследване и измерване на вътреочното налягане се провежда в Goldmann 8:00 сутринта преди изследването и на 1, 2, 3 и 4 седмици. Всички пациенти в допълнение към предварително определен 0.5% разтвор на тимолол малеат (1 капка 2 пъти дневно) е присвоена бринзоламид, който се прилага 2 пъти на ден (8 часа и 8 ч в продължение на 4 седмици).
Резултати и обсъждане
В етап проучвания I с едно приложение на бринзоламид при пациенти с намаляване глаукома ВОН е по-изразени в сравнение с група от здрави пациенти, в допълнение, 2 здрави доброволци е повишаване на вътреочното налягане след 1, 2 и 6 часа след прилагането на препарата. Максималната намаляването на ЮР записа за 04 часа в изследването и в двете групи. ниво Dynamics ВОН е статистически значима (P> 95%) - виж таблица .. 1.
След вливане на бринзоламид отбележи, замъглено зрение за около 5 минути в 3 здрави доброволци и пациенти с 2 POAG.
След еднократно вливане на дорзоламид в двете здрави и болни с максималното понижение на ВОН съответства на 02 часа в проучването. В групата на пациенти с първична отворен ъгъл намаляване глаукома ВОН е по-силно изразено. Продължаващото хипотензивен ефект след 24 часа. ниво Dynamics е статистически значима (Р> 95%), вж. таблица. 1.
След накапването на дорзоламид 4 пациенти отбелязват изгаряне на 5 минути.
При сравняване на влиянието на изследваните лекарства за ophthalmotonus пациенти с POAG може да се отбележи, че двата препарата са подчертано хипотензивно действие (фиг. 1). По-голямо намаление на ВОН, в сравнение с бринзоламид след прилагане дорзоламид не е статистически значимо (р <95%).
Фиг. 1. Влияние на изследваните лекарства на ophthalmotonus при пациенти с POAG.
В етап II проучване е проведено ефикасността и безопасността на продължителна употреба бринзоламид. Пациентите от група 1 (бринзоламид два пъти на ден) преди ниво лечение на истинската ВОН е 26.0 ± 2.6 mm Hg. Чл. След 4, 8 и 12 седмици, показват намаляване на вътреочното налягане от 6,7 мм живачен стълб (25% от изходното ВОН), 6,7 мм живачен стълб (26%) и 7,2 мм живачен стълб (27%), съответно.
В група 2 (бринзоламид 3 пъти дневно) първоначално ВОН е 26.0 ± 2.6 мм живачен стълб До края на четвъртата седмица на натиск е намалял с 27% от първоначалната си стойност. По-ясно динамиката на седмичния ВОН по време на лечението с изследваното лекарство в различни дози, може да се види на фиг. 2. Промяна в нивото на ВОН е статистически значима (P> 95%).
Фиг. 2. Промени в ВОН (mm Hg. V.) на фона на бринзоламид.
От тези фигури е ясно, че наличната намаляването на ЮР след прилагане на 1% бринзоламид 2 пъти на ден (средно 7 mm Hg) и 3 пъти дневно (7.6 mm Hg) е статистически еквивалент.
По време на фаза III изследва възможността за комбинирано използване на бринзоламид 1% и 0.5% тимолол малеат. Преди лечението нивото на истинската ВОН е 27.6 ± 2.5 mm Hg. Чл. След 2 седмици лечение с 0.5% тимолол малеат отбележи му намаление от 5.4 мм живачен стълб, което възлиза на 18,6% от първоначалното ниво. В 20 пациенти избрани компенсация ВОН при този етап на изследване беше отсъства: ВОН е 22.1 ± 2.6 мм живачен стълб
Като допълнителна терапия е назначен бринзоламид. При съвместното прилагане на 2 лекарства ЮР се намалява средно на 17,7 ± 0,9 мм живачен стълб По-ясно динамиката на ВОН по време на лечението с изследвани лекарства могат да бъдат проследени с помощта на таблица. 2 и фиг. 3. Промяна в нивото на ВОН е статистически значима (P> 95%).
Фиг. 3. Dynamics ВОН в комбинирано използване на 1% бринзоламид и 0.5% тимолол малеат.
На всички етапи от изследването съобщава добра локална и системна поносимост. Сред страничните ефекти от местен характер са наблюдавани парене, усещане за чуждо тяло в окото и преходно замъгляване на зрението, непосредствено след въвеждането на лекарството. Тези събития не се нуждаят от лечение и бяха спрени от свое 5-10 минути след прилагането. 1 пациент след еднократно вливане на бринзоламид наблюдава модел fibrinopurulent пластмаса иридоциклит, което изисква прекъсване на лекарството и назначаването на стандартен противовъзпалителна терапия в продължение на 4 дни.
По време на целия период на лечение нито един от пациентите не са показали статистически значими промени в сърдечната честота и кръвното налягане. Не е имало клинично значими промени в общите условия или параметри на дихателната дейност. По време на проучването, няма съществени разлики в тежестта и зрителното поле, на предния очен сегмент, ширината на зеницата и модел на дъното на стомаха.
• Проучването установи, че бринзоламид има силен хипотензивен ефект.
• Използването на бринзоламид 2 пъти на ден ви позволява да контролирате нивото на ВОН.
• Назначаване на бринзоламид 3 пъти на ден не е съпроводено с усилване на хипотензивния ефект.
• бринзоламид не системно действие върху организма и се понася добре.
• Комбинираното използване на бринзоламид и тимолол малеат наблюдава адитивен ефект.
6. Epstein, D.L. Грант, М.Т. Карбоанхидраза странични ефекти инхибитор. Арх. Ophthalmol. 95: 1378-1382, 1977.
Свързани статии