Изобретението се отнася до лекарство, а именно развитието на решения за формулиране използвани по време на операциите на "отворен" сърцето. Polyionic буферен разтвор кардиоплегичен има осмотичност (350 ± 5) милиосмола съдържа натриев хлорид, калиев хлорид, калциев хлорид, магнезиев хлорид, калиев аспартат, аспартат магнезий, манитол, trisamin и вода за инжектиране с следното съотношение на съставките, тегл.%: Натриев хлорид - 0,63-0,77; калиев хлорид - 0,027-0,033; Магнезиев хлорид хексахидрат - 0,18-0,22; калциев хлорид хексахидрат - 0,009-0,011; калиев аспартат хемихидрат - 0,20-0,24; магнезиев аспартат chetyrehvodny - 0,17-0,19; манитол - 0.32-0.38; trisamin - 0,05-0,07; Вода за инжектиране - останалото, където рН на разтвора е 7.6, 0.1 при 22 ° С Състав "Infuzola" осигурява значително подобрение във възстановяването на сърдечната функция и метаболизъм по време на реперфузия след кардиопулмонарен байпас. Таблица 7. 1-ил.
Изобретението се отнася до областта на медицината, и е предназначен за използване в операции в "отворена" сърцето с кръвообращение.
Конвенционално използвани в сърдечната хирургия кардиоплегичен решения не напълно предотвратяване на метаболитни и структурни промени, разработване на миокарда по време на исхемия и последваща реперфузия. Последствието е намалена възстановяване помпа сърдечната функция при възобновяване на движение, което се усложнява от появата на реперфузионни аритмии и развитието на сърдечна недостатъчност. Следователно, разработването на лекарства, които могат да намалят риска от сърдечна операция, е неотложна задача на съвременната молекулярна кардиология.
В момента, този проблем се решава чрез въвеждането на кардиоплегичен разтвори природни антиоксиданти, естествени метаболити, които подобряват енергийния метаболизъм и стабилизиране на сарколемата на кардиомиоцити, както и оптимизиране на йонния състав и рН на разтворите [1-3]. През последните години, различни лаборатории е било установено, че добавянето на стандартни разтвори кардиоплегичен аспартова киселина или нейни соли намалява развитието на исхемични контрактури и реперфузия и подобрява възстановяването на сърцето след с нормална или хипотермичен исхемия [4]. Тези благоприятни ефекти, свързани с способности аспартамова киселина включват енергия на реакцията формация при анаеробни и аеробни условия и по този начин подобряване на енергийната състоянието на исхемична болест на сърцето. Резултатът е намаляване на загубата на АТР и AMP натрупване в исхемични сърдечни и увеличаване фосфокреатин ресинтез на аденин нуклеотиди и реперфузия [5, 6]. Сред най-изследвани антиоксиданти, използвани в магнезиев калиев кристалоид кардиоплегия отнася манитол. Той се използва като акцептор за намаляване на увреждане на миокарда, причинени от образуването на свободни кислородни радикали и да се осигури изискваната осмоларността разтвори [7, 8]. В основата важен фактор в развитието на кардиоплегичен решения е да се поддържа тяхното рН и буферен капацитет. Експериментална работа извършва в няколко водещи лаборатории показват обещание използване трисамин в сравнение с използване на натриев бикарбонат, хистидин или имидазол буфер за създаване на системи в границите на рН от 7,1-8,0 при 10-14 ° С [9]. Кардиоплегичен разтвори с trisamin предотвратяване на развитието на вътреклетъчната ацидоза и намаляване на разстройства йонен транспорт функция в исхемични кардиомиоцити мембрани [10]. Недостатъците на горните решения, които са посочени в литературата, трябва да включват 1) трудностите, свързани с тяхното получаване; 2) нестабилност на химическия състав и рН по време на продължително съхранение; 3) липса на ефективно възстановяване на функцията на свиване на сърцето и помпата след кардиоп; 4) Защита на ненадеждни ултрастурктура на кардиомиоцитите.
Въпреки изобилието на експериментални данни, показващи, че е желателно, включително съединенията, изброени в солеви разтвори кардиоплегичен, оптималното съотношение на тези добавки и необходимостта от едновременно използване остават неясни.
Целта на настоящото изобретение е да реши проблема адекватна защита на сърцето по време кардиоплегичен стоп в операции. За тази цел, ние разработихме сол кардиоплегичен разтвор на оригиналния състав "Infuzol" (Таблица 1), може значително да подобри възстановяването на функцията и метаболизма на сърцето по време на реперфузия след кардиопулмонарен байпас. Тя се състои от компоненти, които са разрешени за медицинска употреба от Комитета на РФ Фармакологична.
Кардиоплегичен разтвор "Infuzol" е безцветна, прозрачна стерилна течност, предназначени за използване при операции за "отваряне" на сърцето да го и местно перфузия в проксималната аорта напречно захващане кардиопулмонарен байпас спре.
Изследвания са кардиопротективни свойства разтвор "Infuzol" се провеждат върху изолирани сърца от мъжки Wistar плъхове с тегло 250-300 грама от стандартния метод [5]. При животни се анестезират с уретан (1.0-1.5 мг / г телесно тегло, а / Ь) на сърцето се отстранява и се поставя в охладен разтвор на Krebs при 30-40 до пълно спиране контракции. След това те бяха ретроградно перфузират през аортата в рамките на 10-15 минути с разтвор на Кребс, наситен с карбоген (95% О 2 и 5% СО2), рН 7.4 ± 0.1 при 37 ° С при постоянно перфузионно налягане от 60 mm Hg След това ляво предсърдие се канюлира и предава на перфузия в режим на работа на Нийли продължение на 20 минути при постоянна лявата предсърдна налягане от 15 mm Hg пълнене и издържа на отлив на перфузата от лявата камера 60 мм живачен стълб (Първоначално състояние). Освен кардиоплегичен арест се провежда при 22 ° С в продължение на 5 минути в една от двете кардиоплегичен разтвори, контролиране или "Infuzolom" с постоянна скорост обем (15,0 1,0) мл / мин на 1 гр влажна тъкан на сърцето. Като контрола, кардиоплегичен разтвор, модифициран Thomas [11] болница Св разтвор., Съставът на който е даден в Таблица 2. След 5 минути кардиоплегичен перфузия на сърцето се подлага на 40 минути общо с нормална исхемия. В края на исхемична реперфузия на сърцето в режима на работа на буфер Krebs в продължение на 30 минути при 37 ° С с едновременно наблюдение на физиологичните параметри.
Метод за получаване кардиоплегичен разтвор "Infuzol" за експериментите с животни.
В 900 мл вода за инжектиране с разбъркване при стайна температура, разтваря се в грамове: натриев хлорид - 7,08; калиев хлорид - 0,30;
Магнезиев хлорид хексахидрат - 2,24; калциев хлорид хексахидрат - 0.26; калиев аспартат хемихидрат - 2,16; магнезиев аспартат chetyrehvodny - 1,80; манитол - 3.64; trisamin - 0.61. След пълно разтваряне на веществата, коригиране на рН на разтвора до 7,6 при 22 ° С 2 N. HCI. Общият обем на разтвора се регулира с вода за инжектиране до 1000 мл. Разтворът се филтрува през 0.45 микрона филтър фирма "Millipore" с помощта на струя помпата. След това се стерилизира в автоклав при 110 ° С в продължение на 20 минути. Така полученият разтвор рН поддържа на предварително определен постоянен състав и прозрачност в рамките на една година, ако се съхранява в тъмно място при температура до 10 ° С
Кардиопротектие имоти "Infuzol" решение Изследвани са също по модела на работа на сърцето плъх от Нийли в сравнение с прототип на - модифициран разтвор кардиоплегичен болница Сейнт Томас ".. Ефект на кардиоплегичен решения за параметри мотилитет и функции сърдечна помпа обобщени в Таблица 3. В първоначалното състояние показатели контрактилитета и сърдечните функции помпа не се различават значително между изпитваните разтвори. През първите минути на ретроградна перфузия на кардиоплегичен решение "Infuzol" наблюдава прекратяване на помпено и съкратителната функция на сърцето. По този начин, ефективността на спиране на сърдечната дейност "Infuzol" не се различава от прототипа. Въпреки това, използването значително подобрено възстановяване на повечето от показателите на сърдечната функция по време на реперфузия. Защитена "Infuzolom" сърцето до края на реперфузия почти напълно понижено коронарен поток (98 + 3)% от базовата линия за сравнение (77 + 3)%, използвайки разтвор на Thomas болница кардиоплегичен Св. Този ефект се комбинира с 2,6 пъти по-висока редукция на ударния обем, отколкото в случая на прототипа. В групата на сърцата спря кардиоплегичен разтвор "Infuzol" през целия период на реперфузия се наблюдава по-ефективно събиране на минута обем (вж. Схемата). Това осигурява по-добър индикатор за възстановяването на външното работата на сърцето до края на реперфузия, в сравнение с този показател при използване на стандартния разтвор. Получените резултати показват по-пълно възстановяване на функцията на съкратителната на сърцето и изпомпването след период на исхемия по време на застой кардиоплегичен решение "Infuzol".
Ефективност различни концентрации съставни кардиоплегичен разтвор "Infuzol" е оценена в отделна серия от експерименти. калиев хлорид, магнезиев хлорид хексахидрат, калциев хлорид хексахидрат, калиев asparaginata хемихидрат, магнезиев asparaginata chetyrehvodnogo, манитол и трисамин - кардиоплегичен разтвори, съдържащи по-ниски и по-високи концентрации на основните активни съставки на лекарството са изследвани. Осмоларността на тези разтвори се поддържа същата като разтвор "Infuzol", промяната в концентрацията на натриев хлорид. рН беше nezmennym решения е 7.6 и 0.1 при 22 ° С Като пример, съставите разтвори са дадени в таблица 5. "Infuzol-1" и "2-Infuzol". Критериите за миокарден ефективност защита при използването на тези модифицирани решения са били) прекратяване време на електромеханично сърдечната дейност от кардиоплегичен перфузия и б) редуциране на ефективността на сърцето след исхемия с последваща реперфузия.
Таблица 6 данни показват, че намалява концентрациите на основните компоненти на кардиоплегичен разтвор "Infuzol" под минималните стойности, посочени в таблица 1, средно три пъти увеличава необходимо за завършване сърдечен арест, като по този начин намалява ефективността на кардиоплегия ( "Infuzol-1 път "). Увеличаването на концентрацията на компонентите на кардиоплегичен решение, тъй като в случай на решение "Infuzol-2" не се отразява на времето, необходимо за спиране на сърцето време. Ефект на различни получаването основния оперативни компоненти кардиоплегичен "Infuzol" степента на пост-исхемична възстановяване на сърдечната функция плъх е показано в таблица 7.
Намалени концентрации на основната активни компоненти кардиоплегичен разтвор ( "Infuzol-1") не само води до по-бавна сърдечна недостатъчност, но също така значително намалени възстановяването на контрактилните индекси и помпени функции на сърцето, увеличавайки коронарна устойчивост и диастоличното компонент еластичност по време на реперфузия. Кардиоплегичен разтвор с повишени концентрации на компоненти ( "Infuzol-2") за още по-голяма степен на повишена съдова резистентност и исхемична реперфузия на миокарда скованост. Резултатът е ниско възстановяване на коронарния поток (до (54 7)% от базовата линия), минута обем и инсулт (до (13 3) и% (15 ± 3)% от изходните стойности, съответно). Контрактилния функция, очаквания продукт на налягането разработен от лявата камера в сърдечната честота и скоростта на външната работа на сърцето с помощта на кардиоплегичен разтвор "Infuzol 2" възстановени значително по-лошо, отколкото след кардиоплегия разтвор или прототип "Infuzol" (Таблица 3 и 7). Тези резултати показват, че оптималното за функционален миокардна защита от исхемично и реперфузно стрес е част от кардиоплегичен разтвор "Infuzol".
По този начин, нов кардиоплегичен агент може да подобри сърдечна функционален и метаболитен възстановяване след общо исхемия и реперфузия в сравнение с понастоящем използват лекарства.
Кардиоплегичен разтвор с осмоларност (350 ± 5) милиосмола и съдържащ натриев хлорид, калиев хлорид, калциев хлорид, магнезиев хлорид, trisamin и вода за инжектиране, характеризиращ се с това, че съдържа допълнително калиев аспартат, аспартат магнезий и манитол със следното съотношение на съставките, .% тегл:
Свързани статии