VG Антонов, VK Козлов
Ключови думи: злокачествено заболяване, туморна прогресия, имунно наблюдение, метаболитни имуносупресия фактори на туморни клетки.
В момента, концепциите за патогенезата на рак, основани на постулатите на клонова тезата за подбор на Ф. Бърнет на инвазивни видове рак и имунния надзор във връзка с тумора, са подложени на редица значителни промени. Приема се, че туморна регресия не е резултат на имунен отговор към тумора. Връзката между развиващия тумора и имунната система също се оценяват по различен начин. Смята се, че при определени обстоятелства имунната система не само не отхвърлят тумора, но се включва в развитието си. [50]
Според съвременните идеи, злокачествени новообразувания са форма на патология, която е придружена от основните контрол нарушена пролиферация и клетъчната диференциация механизми. Определящата характеристика на рак запази посоката и степента на диференциране на стволови клетки (клоногенен) е по-общ биологичен феномен, а не в резултат на имунна недостатъчност [3, 5]. Най-забележителната демонстрация на това качество е туморна клетка клон репертоар от тумор-асоциирани антигени, повечето от които са диференциация антигени съответните нормални тъкани [5, 27]. Репертоарът на антигени на злокачествени клетки (с изключение neoantigenov соматични мутации и меланома клетки специфични антигени) отразява както е "замразени" стъпка на диференциране на нормални клетки. До голяма степен безизразен с антигенен рак свързани и неефективност на имунната система на тумора.
Въпреки това, при пациенти с рак имат дисфункция на клетъчен компонент на имунната система: 1) нарушение на антиген-представящи функцията на дендритни клетки и ефекторна функция на Т-лимфоцити; 2) намаляване на пролиферативен индекс и експресията на А- и В-подединици на интерлевкин 2 рецептор и гранзим В иРНК; 3) дисбаланс "про-туморната", "противораково" и "регулиране" цитокин [10, 23, 30]. Тези дисфункции са най-характерни за инфилтриращи тумора клетки. Активност хуморален имунитет остава нормално и обикновено не достатъчно дълго зависи от степента на прогресия на тумора [37, 50]. Освен това, нормална компонента на хуморален имунен активност е фактор, допринасящ за развитието на рак. Антитуморни антитела не само имат защитни свойства, но също щит туморните клетки от ефекторна клетъчно-медииран имунитет [50].
Най-важните фактори, които са свързани с невъзможността на подходящ имунен отговор срещу тумора, е присъствието на имунологична толерантност; липса на защитни антигени на тумор; тумор индуциране разплод периферни Т-лимфоцити и увреждане на функцията на имунокомпетентни клетки в туморни лезии; дисбаланс цитокини, които са произведени от тумор инфилтриращи лимфоцити [23, 30, 31].
За тумор стволови клетки също се характеризират с хромозомни аномалии, които отразяват тяхната генетична нестабилност и реализацията на механизми за подбор субклон. Едновременно бране на количествени и качествени промени в метаболизма на клетките и на целия организъм, който също допринася за избора на субклонове и задълбочаване на имунната дисфункция. Във връзка с инвазивността и метастазите на този образува крайния картината на заболяването.
Говорейки за потискане на имунната система, присъща на всеки рак, трябва да се има предвид, че неговата тежест и разработване на механизми за отделните етапи на злокачествените клетки, пролифериращи тумор клонинг и родителят голяма туморна маса, която дава метастази в други органи и тъкани са различни. За началните етапи на най-важното е експресията на МНС антигени нарушение I и клас II и костимулаторни молекули на дендритни клетки и антиген-рецептор недостатъчност на Т-хелперни клетки. За по-късните етапи на туморната прогресия характеризира с намалени стойности на количествени и качествени показатели на клетъчния имунитет, включващи Т-лимфоцити, NK-клетки, цитотоксични моноцити / макрофаги и LAK-клетки [23, 30, 33].
Въпреки разнообразието от форми на рак, динамиката на промени в структурата на съхранение и функционалната активност на клетъчния компонент на имунната система е относително същия тип характер. Този факт показва сходство на патогенетични механизми и биохимични процеси, които лежат в основата на развитието на обща имуносупресия. Имуносупресивните ефекти на тумора, поради неговата способност да инхибират имунокомпетентни клетки на ниво тъкан при единична злокачествена трансформация на клетките в клетъчна колония; предизвика системен имуносупресия от секреция супресорни фактори; индуциране общи механизми имуносупресия, причинени от смущения на процесите на регулиране и метаболизъм. Последната опция имуносупресия може да бъде по-нататък метаболитен имуносупресия. Тези имуносупресивни ефекти наложени отрицателно въздействие върху имунната система на комплексни компоненти на лечение като циторедуктивна намеса, радиотерапия и химиотерапия.
Така общата имуносупресия при рак е многофакторна произход и обикновено се комбинира със способността на клон на туморните клетки активно тях устои насочени към ефектите на ефектори на имунната система [23, 31, 37]. Тази функция на туморни клетки се определя като имунен толеранс, имунната или устойчиви. Изследването на биохимията, имунологията, молекулярната биология и генетика на злокачествени тумори, както и за постигане на други области на медицината са оставя да се разбере същността на някои от молекулярните механизми, които осигуряват имуносупресия както и толерантността на злокачествени клетки на имунната система.
1. Биохимични аспекти на метаболитен имуносупресия
Терминът "метаболитен имуносупресия" дефинира сложни негативни промени в имунната система на пациентите с онкологични заболявания, причинени от метаболитни нарушения [15, 41]. С развитието на основните патогенетични фактори са: 1) про-възпалителни цитокини (предимно IL-1 и TNF-алфа); 2) глюкокортикоиди; 3) метаболит на въглехидрати и липидния метаболизъм - глюкоза и не-естерифицирани мастни киселини (NEFA). В ранните етапи на развитието на тумора, когато туморната клетъчна повърхност в достатъчен брой, изразена MHC-1 молекули, очевидно основната защитна роля на CD8 + цитотоксични лимфоцити. Още в тази фаза на развитието на метаболитни концентрации увеличаване на тумора може да има отрицателно въздействие върху функционирането на имунната система, което е съпроводено с потискане на дейността на Th1 и Тп2-запазване на активността на лимфоцитите. Типична реакция на тъканни макрофаги в злокачествени клетки е тяхното активиране и секрецията на IL-1 и TNF-алфа [10, 28, 49].
IL-1 е най-широк спектър на биологична активност в сравнение с други цитокини. По-специално, IL-1 е в състояние да преодолее кръвно-мозъчната бариера и да влезе в мозъка, стимулиране в паравентрикуларното ядрото на секрецията на хипоталамуса на кортикотропин освобождаващ хормон (CRH), което от своя страна увеличава производството на хипофизата адренокортикотропен хормон (АСТН), иницииране освобождаване на надбъбречните глюкокортикоиди [ 6, 14]. При разполагането на острата фаза води до повишаване на въздействието на стресови фактори на всички системи и има силен инхибиторен ефект върху експресията на интерлевкин гени, които инхибират активирането на имунната система. Отрицателните ефекти на излишък от глюкокортикоиди върху имунната система е намаляване на броя на циркулиращите Т- и В-лимфоцити, моноцити, еозинофили и базофили, които са депозирани в лимфоидната тъкан [11]. Особено значим ефект на глюкокортикоиди на макрофаги, което ограничава тяхната способност да убиват фагоцитоза и злокачествено трансформирани клетки [11].
Увеличаване на производството на глюкокортикоиди усилва хипогликемичен налягане на въглехидратна система хомеостаза [15]. Когато злокачествен патология нормални клетки изпитват повишена нужда от глюкоза. Той е свързан с намалена способност на еритроцитите за транспортиране на физиологично оптималното количество на кислород поради сорбция и атака туморни антигени на еритроцитите от цитотоксични клетки [12]. Намаляване на броя на червените кръвни клетки и причинява депресиращо ефект на червените кръвни зародишни хуморални фактори, секретирани от туморни клетки. Както инхибиране на туморната прогресия на червени кръвни зародиш комбинира с намаляване на размера на желязо в червените кръвни клетки, които се причинява от образуването на дефицит на желязо под влиянието на про-възпалителни цитокини; присъствие собствен vysokokoaffinnyh желязо транспортери в туморни клетки; секреция на фактори на злокачествени клетки, инхибиране на еритропоезата [12, 35]. Нетният резултат от тези реакции е намаляване на количеството кислород транспортира до тъкан. Хипоксия води до увеличаване на потреблението на глюкоза от нормалните клетки. Отговор на хипоксия регулаторна система е да се повиши производството на катехоламини и глюкокортикоиди. Комбинираният ефект на тези регулаторни хормони в метаболизма спомага за повишаване на кръвните нива на NEFA и глюкоза, която се влошава неговото транспортиране и реологични свойства [26]. В допълнение към това откачване ефект на мастни киселини на окислително фосфорилиране, което води до намаляване на нивото на производство АТР в митохондриите на нормални клетки [26, 38].
С прогресирането на рака се проследява рано и трайно повишаване на концентрацията на TNFa, който е снабден с най-малко две добавки механизми. Първо, когато прогресия на тумора настъпва селекция на клетки, притежаващи устойчивост на цитотоксичните ефекти на TNFa. Второ, туморните клетки експресират антигени предизвикват повишена продукция на TNFa. Регулаторни ефекти свързани TNFa клетки на почти всички тъкани (рецептори за този цитокин не открива само на еритроцитите мембрана) [9, 47]. TNF-алфа въздействие върху организма е системно. TNFa индуцира синтеза на остри фазови протеини, активира плазма пазител polysystem потиска разделяне на хематопоетични стволови клетки, което води до развитието на анемия, лимфопения и образуване на значителни дисбаланси субпопулация от имунни клетки [12, 47]. Системната експозиция на тялото TNFa заедно с IL-1 и IL-6 е придружено от развитието на продромален синдром проявява намален апетит, летаргия, треска, повишена чувствителност на болка [53, 54]. TNFa активност започва ендокринните жлези, което води до увеличаване на АСТН и гонадотропин нива и други хуморални фактори намаляване на функционалната активност на имунни клетки [43]. При по-високи концентрации на TNF-a причинява симптоми на септичен шок, както и увеличаване на кахексия, която е особено изразен в по-късните етапи на растежа на тумора. TNFa индуцира метаболизма механизъм на имуносупресия чрез стимулиране на липолизата.
В хода на туморната прогресия организъм все използва универсален вариант на реакцията - от типа на възпалителен отговор към тумора. Промяна на стратегията драстично разшири диапазона на ефекторни клетки. Тяхното активиране е придружено от повишени нива на провъзпалителни цитокини в кръвта, което допълнително повишава производството на глюкокортикоиди и преразпределение на дефицит на желязо.
По този начин, повишени нива на глюкокортикоиди, които придружава рак, е добавка резултат на ефектори на имунната система и метаболитен стимулация. Хипогликемичен налягане, възникващи в ранния период на рак в резултат на реакцията на имунокомпетентни клетки злокачествено трансформирани клетки, като туморната прогресия структура се превръща в порочен кръг, в който глюкокортикоиди в някога нарастващи концентрации стават водещ патогенетична връзка метаболитен имуносупресия. В напредналите случаи, когато туморната маса достигне критична стойност, злокачествено трансформирани клетки проведени мощни "изтичане" на глюкоза, като по този начин предопределящи изразена хипогликемичен налягане и последващо стимулиране на производството на глюкокортикоиди и катехоламини, допълнително засилва ефекта на ефектори на имунната система за производството на тези биорегулатори.
Свързани статии