Фиг. 14.4. Медиатори, освободени при активиране на мастоцити

Съществуващо медиатори Хистамин

Хистаминът е оформен в клетки чрез декарбоксилиране на хистидин и се провежда чрез електростатично взаимодействие с киселинен матричен протеин хепарин на. Когато освободен хистамин свързва бързо два основни типа рецептори (Н1 и Н2), които са представени на клетки от различни видове, и определяне на развитието на различни ефекти. При свързване към хистамин Н1-рецептор предизвиква гладък мускул тяхното намаляване; когато хистамин Н1 рецептори се свързва на ендотелни клетки, води до отделянето им в контакт, което увеличава съдовата пропускливост. Н2-рецептори са включени в стимулирането на секреция на слуз и увеличаване на съдовата пропускливост и киселинна секреция на стомашната лигавица.

Всички тези ефекти са отговорни за някои от основните системни симптоми анафилаксия: задух (астма), или задушаване, причинено от бронхиална контракция на гладката мускулатура и спадане на кръвното налягане, което се дължи на контакта на течност от съдовете в тъканни пространства, тъй като пропускливостта на кръвоносните съдове се увеличава. Н1-рецептори се блокират с антихистамини, като Benadryl, директно конкуриране с хистамин.

Когато тези лекарства чрез засилване достатъчно бързо, те са в състояние да противодейства на ефектите на хистамин. Други лекарства, такива като циметидин, използвани за блокиране на Н2 рецепторите. Въпреки това, практиката на използване на антихистамини, показа, че те не възпрепятстват свиването на гладката мускулатура, което се случва по-късно и е по-устойчив от причинени от хистамин. Това наблюдение доведе до откриването на бавно взаимодействие вещество на анафилаксия (SRS-A). сега тя се нарича левкотриени.

Серотонин се намира в мастни клетки само в някои животни, като гризачи. Неговото действие е подобно на действието на хистамина, т.е. той предизвиква контракция на гладката мускулатура и увеличава съдовата пропускливост

Цитокините и хемотаксични фактори

След дегранулация на мастни клетки освобождава много цитокини и хемотаксични фактори, например цитокини, като GM-CSF, IL-5, и TNFa. Издаден пептиди с ниско молекулно тегло, известен като еозинофили хемотактични фактори (HFE). По този начин е налице градиент хемотактична, способността за привличане на еозинофили към това място. Освен това, хемотаксис на клетки в областта на възпалителни медиатори засилват по-късните етапи на тромбоцит активиращ фактор (PAF) и левкотриени.

Други важни клетки привлечени към мястото на възпаление са неутрофили. Хемотаксис на PMN гранулоцити, се случва в отговор на освобождаването на IL-8 от активираните мастоцити. Гранулоцити играят важна роля във фаза свръхчувствителността на покойния посредничеството на IgE. Други клетки са привлечени към мястото на възпаление в отговор на избор на хемотаксични фактори мастоцити са базофили, макрофаги, лимфоцити и тромбоцити.

Еозинофилите в алергични реакции са индикатор IgE-медиирани отговори, особено реакции късна фаза обсъдени по-долу. Те могат също да се освободи арилсулфатаза и хистаминаза които унищожават някои медиатори на реакция на свръхчувствителност, е, следователно, едно от ограниченията на тази реакционни механизми. Еозинофилите също изпълняват защитна функция в паразитни инфекции.

Хепарин е кисела протеогликан интегрални матрични гранули, които са прикрепени към главните медиатори като хистамин и серотонин. Неговата киселинен характер причинява метахроматична свойства (интензивно оцветяване) на алкална мастоцитите оцветяване, като толуидиново синьо. Освобождаването на хепарин води до потискане на коагулация, което може да бъде важно за последваща редукция на мастните клетки или за по-нататъшно получаване на антиген в реакционната област; обаче, хепарин не директно определи появата на симптомите на анафилаксия.

Новосинтезирани медиатори

левкотриени

При лечението на хистамин лекарство гладкия мускул на морско свинче матката рога е бързо намаляване. Както е посочено по-горе, този феномен първоначално се дължи на SRS-A. Вече е известно, че SRS-А се състои от редица пептидите комбинирани с метаболит на арахидоновата киселина и наречени левкотриени (LT). Левкотриени дали името на LTB4, LTC4, LTD4 и LTE4. В малки количества, те предизвикват продължително свиване на гладката мускулатура. Смята се, че човек, левкотриени определят основните прояви на астма, не се поддават на антихистамини.

Тромбоксани и простагландини

Левкотриените представляват само малка част от сложна система от вещества, произведени от арахидонова киселина чрез фосфолипаза от липиди, на клетъчната мембрана при активиране на мастоцитите. Арахидоновата киселина е полиненаситени дълговерижен въглехидрат, който може да бъде окислен по два различни начина (виж фигура 14.4 ..) чрез липоксигеназа да образуват описано по-горе и левкотриени от циклооксигеназа за производство на простагландини и тромбоксани. Много тромбоксани са вазоактивни вещества, които да причинят бронхиална констрикция и притежават хемотактични свойства срещу много видове левкоцити, такива като неутрофили, еозинофили, базофили и моноцити.

тромбоцит-активиращ фактор

PAF причинява тромбоцитна агрегация и освобождаване на медиатори, които се съдържат в тях, като gistalshn, а в някои видове, и серотонин. Тромбоцитно активиране може да доведе до освобождаването на метаболити на арахидоновата киселина, като по този начин повишаване на ефекта, произведен от мастоцити. Сама по себе си, действието на PAF се счита за един от основните причини бронхоконстрикция и вазодилатация. Той бързо и при много ниски дози предизвикват симптоми, наподобяващи удар.

Реакционната късната фаза

Както вече беше посочено, много вещества, освободени по време на активиране на мастоцити и тяхното дегранулация са отговорни за изразена възпалителна реакция с инфилтрация и акумулиране на еозинофили, неутрофили, базофили, лимфоцити и макрофаги. Prevail сред тези клетки, еозинофили и неутрофили. Тези най-важните клетки се активират и засилват възпаление. Тази реакция често се случва в рамките на 48 часа и може да продължи няколко дни. Тя се нарича късната фаза на реакцията и е показана на Фиг. 14.5.

Дегранулират мастоцити, когато напречното свързване IgE антиген на повърхността си, еозинофили хемотактичен фактор отделя А (HFE-A). който привлича еозинофили в сайта на реакция. Тяхната преход като преход и други левкоцити от кръвта в тъканите, стимулира повишена съдова пропускливост, предизвикана от хистамин и други медиатори. Различни цитокини, като GM-CSF, IL-3, IL-4, IL-5 и IL-13 са важни като фактори на растежа и диференциацията на еозинофили, както и за задържането на някои клетъчни видове.

Фиг. 14.5. Реакция IgE медиирана късната фаза тип свръхчувствителност I и някои невротрансмитери, участващи в

Взети заедно, тези възпалителни медиатори, водещи до появата на сериозни устойчиви подуване и причиняват втората вълна гладък мускул свиване, което е, обаче, по-слабо изразен, отколкото при незабавна реакция. При хора, страдащи от алергична астма, късната фаза на реакцията води до развитието на един от кардиналните признаци на този вид астма, бронхиална хиперактивност именно в отговор на неспецифични стимули, като например хистамин и метахолин.

Фиг. 14.6. Разбирането на механизмите на индукция и ефекторна в тип свръхчувствителност I

Еозинофилите могат също да се свързват към IgE IgE поради експресията на ниско афинитетно Fc-рецептор (FceRII или CD23). Те също експресират Fc рецептори за Fc-фрагмента на IgG. По този начин, антигени, свързани с IgE и IgG, са свързани към съответния Fc-Реджеп-серпентини на еозинофили, което води до активиране на тези клетки. Както и с мастни клетки, еозинофили са дошли след дегранулация активиране и освобождаването на левкотриени, които предизвикват свиване на гладката мускулатура.

Еозинофилите се освобождават PAF и основната основен протеин (МВР). Този протеин разрушава различни паразити (като tsistosomy) разрушаващи способността им да се движат и увреждащи повърхността В допълнение, МВР има токсични ефекти върху епитела на дихателните пътища на бозайници. Накрая, в дегранулацията на еозинофилен катионен протеин освободен еозинофили - активно невротоксин и gelmintotoksin. Всички тези биологично активни вещества, които са ефективни в борбата срещу чужди организми, и може да предизвика увреждане на собствените тъкани.

Неутрофилите са привлечени към мястото на взаимодействие, хемотактични фактори, са в близък контакт с антиген, антитяло покрити с помощта на IgG Fc-рецептори, които се експресират върху тези клетки. Съответно, тези клетки са активирани за фагоцитоза на имунни комплекси от антиген-антитяло комплекс. В този случай те се освобождават от активните лизозомни ензими, които причиняват увреждане на тъканите. Подобни продукти еозинофил дегранулация на неутрофилите дегранулация продукти са също левкотриени и PAF. По-късно в реакционната зона проникне лимфоцити (В и Т и В), както и макрофаги, които извършват допълнително защитава тялото срещу чужди антигени или микроорганизми.

Фиг. 14.6 показва основният механизъм на алергични реакции. Същите събития, причинени и с посредничеството на IgE, да се появят, докато премахването на паразити. За съжаление, тези същите събития се случват в някои хора в случая, когато антигенът е безвредно вещество, като полени, животински пърхот или домашен прах, което води до увреждане на собствените тъкани на тялото.

Клинични аспекти на алергични реакции

Клинични ефекти от алергични реакции могат да бъдат и двете локализирани (алергичен ринит, астма, атопичен дерматит и хранителни алергии), системна и тежки животозастрашаващи реакции (анафилаксия). Важно е да се отбележи обаче, че астматичен отговор, дори се позова на локализирано, могат да бъдат смъртоносни. Дегранулация на мастни клетки е в центъра на всяка от тези реакции.

носната алергия

Алергичният ринит (сенна хрема често се нарича) е най-честата атопичен разстройство. Тя се причинява от въздуха алергени, които реагират с мастоцитите на IgE чувствителни, в носните проходи и конюнктивата. Медиатори, освободени от мастни клетки, повишаване на капилярната пропускливост и предизвика локално вазодилатация, което води до появата на типичните симптоми като кихане и кашлица.

храносмилателния алергия

Хранителна алергия е друг общ атопичен заболяване, което се причинява от даден продукт (например, фъстъци, ориз, яйца). Ако хората, които имат алергия, алерген употреба продукти, има кръстосано свързване на IgE allergenspetsifichnyh, разположен на мастните клетки в горния и долния храносмилателен тракт. Дегранулация на мастни клетки и освобождаване на медиатори, които водят до намаляване на местно гладък мускул и вазодилатация, което често причинява повръщане и диария.

Фиг. 14.7. Реакцията на кожата под формата на блистери и части хиперемия (атопичен уртикария)

В някои случаи, дължащи се на повишена пропускливост на лигавиците алерген погълната и влезе в кръвния поток циркулира алерген може да индуцира активиране на мастоцити в кожата, което води до появата на кожни реакции под формата на блистери и части хиперемия, обикновено наречени уртикария (атопичен уртикария, Фиг. 14.7).

атопичен дерматит

Деца в ранна възраст е най-честата форма на алергични реакции като алергичен дерматит. Това клинично заболяване, причинени от развитието на възпалителни кожни лезии, предизвикани от цитокини, които се освобождават от мастни клетки по време на дегранулация. Тези активни възпалителни цитокини, освободени в непосредствена близост до мястото на контакт с алергена, стимулира хемотаксис на голям брой възпалителни клетки, особено еозинофили. За възникващите кожни лезии, характеризиращи се със зачервяване и пустули (бели кръвни клетки).

Астмата е друга често срещана форма на локализирано анафилаксия. Това е хронично обструктивно заболяване на долните дихателни пътища, срещащ периодични обостряния, в които въздушният поток се намалява и които са обратими (поне частично). Смята се, че клиничните прояви на астма са резултат от три основни бронхи патофизиологични промени: 1) обратимо стеснение; 2) повишена чувствителност към различни физични и химични стимули (хиперактивност); 3) възпаление.

През последните години, честотата на астма в САЩ и тежестта на заболяването е изключително увеличен. Най-високата смъртност се наблюдава сред децата, живеещи в големите градове. Епидемиологични проучвания сочат, че основният алерген причинява астма при тези деца е екскременти на хлебарки. Може да предизвика алергична астма и много други алергени, такива като полени, прах, вирусни антигени и различни химикали. Добавянето на астма може да бъде причинена от физическо усилие или ниска температура, независимо от присъствието на алерген - феномен, известен като вътрешна астма (български приета Терминът инфекциозно-възпалителни, Ed ..).

Се казва, възпаление на дихателните пътища играе основна роля в патогенезата на това заболяване и неговото елиминиране е основната цел на фармакологичните ефекти. Участието цитокини голям брой клетки, особено еозинофили, в областта на възпалението води до значително увреждане на тъканите. Това увреждане се медиира от голям брой на токсични вещества, отделяни от клетки, включително свободните кислородни радикали, азотен оксид и цитокини. Всичко това води до освобождаването на слуз натрупване на течност и протеини (оток) и увреждане на епитела. Взети заедно, тези събития предизвикват свиване на бронхите.

Адхезивни молекули играят ключова роля в ранните етапи на възпаление, след възпалителни клетки участват. Различни цитокини, освободени от ТН2 клетки и мастни клетки (например, IL-4, IL-13 и TNF-алфа), повишаване на експресията на адхезионни молекули на левкоцити и ендотелиума, включително междуклетъчна адхезионна молекула 1 (ICAM-1). Е селектин, васкуларна клетъчна адхезионна молекула 1 (VCAM-1) и оперативно свързан левкоцитен антиген 1 (LFA-1).

Еозинофилна адхезия към ендотела, предизвикана от един-единствен стимул започне да се увеличава, като допринася за миграция на еозинофилите през ендотела и тяхната продължителност на престоя в белодробните тъкани. Като възможен метод за лечение на астма се изследва използването на антагонисти на адхезионни молекули (например, моноклонални антитела за ICAM-1). На окуражаващи резултати от използването на имунотерапевтични агенти в животни увеличават интерес за създаване на антагонисти, които могат да бъдат използвани безопасно в хуманната медицина.

R.Koyko, D.Sanshayn, E.Bendzhamini