Структурата на човешкия имунодефицитен вирус
HIV вириони имат формата на сферични частици, чиито диаметър е около 100-120 нанометра (това е около 60 пъти по-малък от диаметъра на еритроцити).
Структурата на зрелия вириона състои от няколко хиляди протеинови молекули от различни видове.
Вътре в капсид е протеин-ДНК комплекси: двете направления на вирусната РНК, здраво свързани с нуклеокапсиден протеин р7 а, ензими (обратна транскриптаза, протеаза, интеграза).
Тъй капсидни протеини също са свързани Nef и Vif (7-20 Vif молекули на вирион).
Във вътрешността на вириона (и най-вероятно извън капсид) протеин, открит Vpr8-11. Освен това, с капсида на HIV-1 (но не и HIV-2) svyazazny около 200 копия peptidilprolilizomerazy клетъчен ензим, необходимо за сглобяването на вириона.
мембрана липид интегриран гликопротеин комплекс 72 Env. всеки от които е образувана от три молекули на трансмембранен гликопротеин GP41 (TM), комплекс служител "котва", и три молекули на повърхността гликопротеин gp120 (SU).
С помощта на вируса на протеин gp 120 се прикрепя към CD4 рецептор и корецепторът. разположен върху повърхността на Т-лимфоцити. Стехиометричното съотношение на р24: gp120 в вириона е 60-100: 1.
Протеини gp41 и др120 особено интензивно изследвани като потенциални цели за разработването на лекарства и ваксини срещу ХИВ.
При оформяне на външната обвивка на вируса като улавяне някои количество клетъчна мембранни протеини, включително левкоцитни антигени на човешките (HLA) клас I и II молекули и адхезия.
Функции важен структурен протеин на HIV-1
HIV генетичен материал е представен от две копия на принудително смисъл (+) РНК. Gene на HIV-1 е с дължина 9000 нуклеотида. Краищата на генома, представено с дълги крайни повтори (Eng. Long крайни повторяеми, LTR), които контролират производството на нови вируси и могат да бъдат активирани и вирусни протеини и протеини на инфектираната клетка. 9 HIV-1 гени, кодиращи най-малко 15 протеини.
ген, пол кодира ензими: обратна транскриптаза (RT), интеграза (IN) и протеаза (PR).
Gag ген кодира полипротеин Gag / p55, вирусен протеазно разцепване на структурните протеини Р6, Р7, р17, р24.
Env ген кодира протеин gp 160, клетка разцепване ендопротеаза фурин структурни протеини gp41 и др120.
Останалите шест гени - ТАТ, Rev, Nef, Vif, Vpr, Vpu (Vpx HIV-2) - кодират протеини, отговорни за способността на HIV-1, за да инфектира клетките и получаване на нови копия на вируса. са необходими за репликация на HIV-1 ин витро възможно без гени Nef, Vif, Vpr, Vpu, но техните продукти за пълно инфекция ин виво.
Gag: полипротеин прекурсор Gag / p55 се синтезира от пълната дължина на геномна РНК (което в този случай служи като тРНК) в процеса на стандартната капачка зависим преводи, но е налице и IRES-зависима превод. Прекурсорите на функционални протеини на полипротеина са разположени в част Gag / р55, както следва: p17 p24 ... ... ... p2 р7 ... p1 ... P6 (Р1 и Р2 - свързване на пептиди, други продукти / р55 Gag разцепване описани по-горе).
Unsplit протеаза Gag / p55 включва три основни области: мембранна локализация домен (М, насочване мембрана), домен на взаимодействие (I, взаимодействие) и "късно" домен (L, късно).
Домейн М разположен вътре miristiliruetsya областта р17 / MA (остатъци свързани чрез миристинова киселина), и изпраща Gag / p55 транслокация на плазмената мембрана. Домен I, площта вътре в р7 / NC, отговорен за междумолекулно взаимодействие на отделните мономери Gag / p55. Домейн L, също е локализиран в р7 / NC, медиира вириони начинаещи от плазмената мембрана; Този процес също участва Р6 областта на полип Gag / р55.
Vpu: Две важни функции на Vpu протеин са:
1) унищожаване на клетъчния рецептор CD4 в ендоплазмения ретикулум чрез привличане на убиквитин лигаза и комплекси
2) стимулиране на вириони филиал разпределение от клетки чрез инактивиране на интерферон-индуцирана трансмембранния протеин CD317 / BST-2, който е получил името «tetherin» на за неговата способност да инхибира избора на новообразуваните дъщерни вириони чрез тяхното съхраняване на клетъчната повърхност.
Vpr: Vpr протеин е съществен за вирусната репликация в не-делящи се клетки, включително макрофаги. Този протеин, заедно с други клетъчни и вирусни протеини, активира дълги крайни повтори на HIV геном. Vpr протеин играе важна роля в трансфера на провирус в ядрото и причинява забавяне в период G2 на клетъчното делене.
Vif: Vif протеин играе важна роля в подпомагането на вирусната репликация. Щамове лишени от протеина не се реплицира в CD4 + лимфоцити, някои линии Т-лимфоцити ( "недостъпни клетки") и макрофаги. Тези щамове са в състояние да проникнат в клетките-мишени и инициират обратна транскрипция на провирусна ДНК синтез, но остава незавършена.
Nef: Nef има няколко функции. Той инхибира експресията на CD4 и HLA молекули от клас I и II върху повърхността на инфектираните клетки, и по този начин позволява на вируса да избягат от атака на цитотоксични Т-лимфоцити и CD4 + лимфоцити чрез разпознаване. Nef протеин може също да инхибира активирането на Т-лимфоцити, различни свързващи протеини компоненти на вътреклетъчните сигнални системи.
В HIV заразени макак резус активна вирусна репликация и прогресия на заболяването е възможно само с непокътнати Nef ген. Заличаването на гена на Nef са открити в щамове на ХИВ изолати от група австралийски дългосрочно непрогресиращо курс на инфекцията.
Въпреки това, някои от тях с течение на времето, че е имало признаци на прогресия на заболяването, включително и намаляване на броя на CD4 +. По този начин, въпреки че делеция на гена на Nef може да забави вирусната репликация, че не гарантира пълното невъзможността на прогресиране на заболяването.
Tat и Rev: регулаторни протеини Tat (транс-активатор) и Rev натрупва в ядрото на клетката и се свързват специфични части на вирусната РНК. Tat протеин има молекулно тегло от около 14-15 Ша, се свързва вторичната структура на геномна РНК в близост до 5'-нетранслиран регион активира HIV обратна транскрипция на геномна РНК синтезата на вирусната РНК и е необходим за вирусната репликация в почти всички клетъчни култури, регулира изходните вирионите от заразени клетки необходима клетъчна кофактор - циклин Т1. Rev протеин регулира експресията на протеините на вириона свързва тРНК ENV ген в RRE (Eng. Rev елемент отговор) интрон екзон на отделни гени, Tat и Rev.
Tat и Rev протеини стимулират транскрипцията на провирусна ДНК и РНК транспорта от ядрото към цитоплазмата, а също така са необходими за превод. Rev протеин също осигурява транспорта на вирусни компоненти и сърцевина превключване регулатор вирус слят протеин структурен синтез.
Диаграмата показва virriona HIV синтез и плазмената мембрана на човешки Т-лимфоцити
Етап 1. Взаимодействие на вирусен протеин gp120 на клетъчен рецептор CD4 на (посочено червена стрелка)
Етап 2. конформационна промяна в протеин gp120 вирусния диират свързване към клетъчен рецептор CCR5 (посочено червена стрелка)
Етап 3. крайни части на протеин GP41 вирусния проникват в плазмената мембрана на клетката (означени с червена стрелка)
Етап 4. Вирусен gp41 протеин претърпява съществени конформационни промени, сгънати в половината (означени с червена стрелка), и образува спирала, която води до сближаване и сливане на вириона и клетъчните мембрани. По този начин той обхваща HIV Т клетки за последващо възпроизвеждане.
Проникване в клетката и интеграцията
Вирусна инфекция започва, когато HIV вириона се сблъсква с човешки клетки като по своя мембранен рецептор CD4. Вирусен гликопротеин др120 се свързва плътно CD4 рецептор. В резултат на взаимодействието тя претърпява конформационна промяна в gp120, който да може също да се свързва с молекула или CXCR4 корецептора CCR5 (изразени на повърхността на Т-лимфоцити, макрофаги, дендритни клетки и микроглия).
В зависимост от способността да се свързват ко-рецептори за HIV е класифициран R5-тропен (свързва само CCR5), Х4-тропен (свързва само CXCR4) и R5X4-тропен (може да взаимодейства с двете ко-рецептори). Лекарства, които блокират ко-рецептори могат да бъдат ефективни срещу HIV.
След тези събития клетъчната мембрана и мембраната на HIV вирион сливане, и съдържанието на вириона влиза в клетката. Protein gp41 е важно за мембранно сливане, така че се счита като мишена за разработване на антивирусни лекарства. Вътре клетки вирусната РНК се освобождава от капсида и обратна транскрипция се случва - синтеза на ДНК на базата на едноверижна матрица геномна РНК катализирана от обратна транскриптаза.
Повечето от лекарствата, одобрени за използване в заразяване с ХИВ, е насочена към нарушаване на обратната транскриптаза. Синтезираният ДНК се пренася в ядрото на клетката и се интегрира в хромозомата на гостоприемника под действието на интеграза. Няколко лекарства, които инхибират интеграза са ранен етап на клинични изпитвания. Вирусната ДНК е интегрирана в хромозомата на клетката, наречена провирус.
Човешки РНК полимераза в клетъчното ядро синтезира РНК (иРНК), а по-късно, геномната РНК на вируса. Синтезиран РНК транспортира обратно в цитоплазмата, където матрицата на иРНК на рибозоми синтезира вирусни ензими, структурни и регулаторни протеини.
Монтаж и пъпкуване на вириони
Геномна вирусна РНК и вирусни протеини се транспортират до мястото на монтаж вирион. вирион монтаж се извършва върху мембраната, която получава miristilirovanny полипротеин Gag / p55. Вирионите първоначално са образувани от прекурсорни полипротеини структурни протеини и ензими, и на този етап не са инфекциозни.
По време на узряването на вирусни частици вирусната протеаза разцепва на прекурсорния протеин на функционалните компоненти. Няколко одобрени антивирусни лекарства инхибират протеазата работа и да се предотврати образуването на зрели вириони.
Нови вирусни частици пъпка от клетъчната повърхност, улавяне част от мембрана, и навън в кръвния поток, и клетка гостоприемник, носещ рецептор CD4, умира. Последните проучвания показват, че процесът на начинаещи вириони могат да бъдат по-сложни по-рано. По този начин е установено, че Gag протеини, като взаимодейства с компонентите на вириони клетки се натрупват в специфични вътреклетъчни мултивезикуларни органи, които обикновено се използват за износ на протеини. По този начин, вирусните частици се освобождават от клетките чрез използване на своята собствена макромолекули транспортна система.
Разпространението на организма
По време на острата фаза на HIV инфекция липса на специфична имунна реакция позволява на вируса да се репликира и активно достигне високи концентрации в кръвта.
Вирусът заразяват органите на лимфната система, CD4 + лимфоцити, CD8 + лимфоцити и макрофаги и други клетки: алвеоларните макрофаги на белите дробове, Лангерхансови клетки, фоликулярно дендритни клетки от лимфните възли, олигодендроглиални клетки и астроцити на мозъка и червата епителни клетки.
В лимфната тъкан пролиферира от HIV по време на заболяването, засягащо макрофаги, активирани и неподвижни CD4 + лимфоцити и фоликулярно дендритни клетки. Брой на клетките, съдържащи провирусна ДНК в лимфоидната тъкан е 5-10 пъти по-висока от тази на кръвни клетки и HIV репликация в лимфоидната тъкан с 1-2 порядъка по-висока, отколкото в кръвта.
HIV резервоар са лимфни възли и по-специално dendritnye клетки, в които вирусът продължава за дълго време след период на остра виремия.
За активиране на CD8 + лимфоцити и образуването на антиген-специфични цитотоксични Т-лимфоцити изисква представяне на пептиден антиген в комбинация с човешки левкоцитен антиген клас I.
Дендритните клетки neobhodimye за започване на първични антиген-специфични отговори, антигени се обработват и експресирани върху клетъчната повърхност, когато тези антигени в комбинация с ко-стимулиращи молекули активират Т-лимфоцити.
Заразените клетки често секретират ко-стимулиращи молекули и следователно не са в състояние да предизвика активиране на достатъчен брой на В и Т-лимфоцити, които функция зависи от дендритни клетки.
След завършване на обратна транскрипция в CD4 + -limfotsite вирусен геном съдържа неинтегрирани провирусна ДНК. За интеграция на ДНК на ХИВ в генома на клетката гостоприемник, и да образуват нови вируси изискват активиране на Т-лимфоцити.
Контакт на CD4 + лимфоцити и антиген-представящи клетки в лимфоидни тъкани, вируси на повърхността на фоликулярно дендритни клетки и присъствието на провъзпалителни цитокини (IL-1, IL-6, и TNFa) насърчаване на пролиферацията на HIV в инфектираните клетки. Ето защо лимфоидна тъкан представлява оптимална среда за ХИВ репликация.
В допълнение, този метод също се оказа ефективно за предотвратяване на инфекция от неинфектирани клетки. Подходът описано по-горе, може да доведе до развитието на начини за завършване избавление от ХИВ инфекция.
Свързани статии