Има много определения за "апоптоза" концепции:
- феномен на програмирана клетъчна смърт, придружено от комплект от характерните цитологични характеристики (маркери на апоптоза) и молекулни процеси, свързани разлики в едноклетъчни и многоклетъчни организми (т.е. промени в структурата и функционирането на клетки, характерни за апоптоза).
- форма на клетъчна смърт, се проявява чрез намаляване на размерите му, кондензация (печат) и фрагментиране на хроматина уплътняване външните и цитоплазмени мембрани без да се излиза съдържание клетки в околната среда.
Същността на апоптозата е, че тя е програмирана клетъчна смърт, т.е. има някои механизми, в резултат на което самата клетка престава да съществува.

В многоклетъчен организъм апоптоза ома умиращи клетки по време на ембриогенезата, Т клетките по време на диференциация в тимуса, клетки, инфектирани с вируси, анормални клетки (когато няма достатъчно интензитет апоптотични процеси развият рак) и много други. dr.Osnovnoe апоптозата биологична цел и е в процес на създаване на ембрионални morfonegeza органи и тъкани към еволюционно фиксирани конфигурации и размери и след това поддържане на тези параметри с приемливи толеранси за живота.

Най-важната проява на тази функция, апоптоза и след развитие на човека и други бозайници е неговото участие в процеса на физиологичен регенериране (обновяването) на клетките на различни тъкани и органи и поддържане на клетъчната хомеостаза. Регенерация в различна степен на тежест през целия си живот са изложени на почти всички клетки на тялото ни. Особено интензивна клетъчна подновяване среща в епителните клетки в контакт с външната среда, кожата, стомашно-чревни, пикочно-половата и белодробни системи, както и в кръвните клетки на имунната система.

Важна роля в процеса на отхвърляне на външните органи и тъкани в трансплантацията.

Друга важна функция на апоптоза и е да контролира вътрешната клетъчна среда, включително клетъчния ядрото и съдържанието му. Въпреки това, сега се установи, че апоптоза може да се случи в клетки липсват ядра. В случай на смущения в клетката надхвърля допустимата граница, клетката се подлага на самоунищожение. Апоптозата се появява под действието на различни вредни фактори, които могат да причинят некроза, но работи в ниски дози, например, при висока температура операция, йонизиращи лъчения и противоракови лекарства.

Апоптозата активно участва в редица физиологични и патологични процеси. Например, когато хормонално зависим орган инволюция при възрастни, по-специално, отхвърляне на ендометриума по време на менструалния цикъл, атрезия (неперфорирани) фоликули в яйчниците в менопауза, и регресия (обратна развитие) на рак на гърдата след спиране на лактацията.

Ролята на апоптоза и патологична и атрофия на хормон-чувствителни органи, например, атрофия на простатата след кастрация и изчерпване на лимфоцитите в тимуса при лечение с глюкокортикоиди. Или патологично атрофия на паренхимни органи след обтурация (запушване) на отделителните канали, че настъпва в панкреаса и слюнчените жлези, бъбреците. Клетъчната смърт в процеса на атрофия, наблюдавана в надбъбречната кора под действието на глюкокортикоиди или атрофия на ендокринни зависими тъкани.

В много случаи на остри или хронични исхемични или токсични ефекти на клетъчна смърт настъпва чрез апоптоза. Този модел се наблюдава при удар, инфаркт на миокарда, не само, но също така и в бъбреците, диабет, някои форми на нефрит, невродегенеративни заболявания като болестта на Алцхаймер и Паркинсон. В патогенезата на токсичен увреждане на черния дроб, панкреаса и бъбречна активиране и апоптоза също така е важно.

Форма на клетъчната смърт, техните различия

Има две форми на клетъчна смърт - некроза и апоптоза.
Некрозен - е патологичен процес, който се изразява в местната разрушаване на тъкан в живото тяло в резултат на някоя от екзогенен (външен) и ендогенен (вътрешен) щети. Некрозен проявява в подуване, денатурация и коагулация (срастване на) цитоплазмени протеини, разрушаване на клетъчните органели и накрая в клетката.
Основната разлика между некроза и апоптоза и апоптоза - на програмирана клетъчна смърт и некроза - патологичен процес се инициира в отговор на някакви вредни ефекти (инфекция, химически експозиция, експозиция, недостатъчно кръвоснабдяване, и т.н.) ,

В процеса на апоптоза и клетъчни участва сложни молекулни каскади, в резултат на което има свиване на цитоплазмената мембрана, намаляване на прекъсвания на звука клетка нишки ядрена ДНК кондензация на хроматин в атомната периферията, последващото разпадане на ядрото на части, фрагментация клетки везикули (мехурчета) с вътреклетъчен съдържание - апоптозни телца, които се включват от съседните клетки и фагоцити може, както в случая на некроза. клетъчно съдържание заустване не се случи, няма възпаление.

В некроза, напротив, се излиза от лизозоми лизозомни ензими, които разграждат съдържание клетка, клетъчните набъбва и поредици. Съдържанието на клетката се хвърля в извънклетъчната среда, където се абсорбират от фагоцитите, се развива възпаление.
Апоптозата е физиологичен процес, nekroz- патологична.
Има и други форми на програмирана клетъчна смърт, като автофагия. Процесът на автофагия е органели, които са свързани към лизозомите където усвоява от лизозомни ензими. След това клетките поглъщат остатъците от макрофаги.

а) - Kinetic модел на равновесие и апоптоза и автофагия. Един от най-фатални последици от програмата активира клетката и клетката "решава да умре". Ако достатъчно апоптотични ефектори (молекули, участващи в апоптоза), след апоптоза е единственият отговор на повечето клетки в пагубни ефекти. Потискане на апоптотични ефектори стартира алтернатива Track-автофагия.
б) - модел инхибитор. Когато пагубни ефекти активират BAX / BAK- зависи митохондриална път vnemembranny (BAX / BAK-зависима митохондриална външната мембрана пермеабилизация път) задейства апоптоза. BAX / BAK, както и каспаза, е активен инхибитор на BCL2 / BCL-XL, улесняване автофагия. Активно апоптоза инхибира автофагия.

3D модел на апоптоза

апоптотични механизми

Механизми на апоптоза и са сложни и разнообразни, е сложна молекулна каскада, която се изучава от много, много лаборатории по целия свят. Безспорният значението на тези изследвания в онкологията и геронтологията аспект оказа успеха на лечение на рака и индуктори на апоптоза в раковите клетки. Така че какви са механизмите. Нека поговорим за това по-подробно.

Първата фаза - поръчка за смърт

Защо се започва този сложен процес? С тази клетка получава "поръчки, за да умре", смъртта й е необходимо за по-нататъшното функциониране на организма. Това става с помощта на сигнали от извънклетъчната среда на клетката получава чрез неговия рецептор система. Понякога сигнал за началото на апоптоза или може би липсата на необходимия сигнал.
В резултат на контакт на сигнални молекули с външната част на рецептора протеин рецептор претърпява структурни промени. Преструктуриране улавя и вътреклетъчна част на молекулата на рецептора. Това може или да имат определена ензимната активност се, или да бъде тясно свързан с някои клетъчни ензими. Промени в активността на молекула рецептор води до активиране на ензима.
Често това е промяна в концентрацията на калциеви йони. както и някои относително малък фосфорни органични съединения, принадлежащи към класа на нуклеотиди.
Активните съединения също се появяват в хидролизата на някои клетки мембранни липиди. На свой ред това води до прикачването или отделяне на фосфатни остатъци от протеинови молекули регулатори (фосфорилиране), които могат да повлияят на генетичния апарат на клетката.
Фосфорилиране и дефосфорилиране (разцепване на остатък на фосфорна киселина), както и някои други биохимични изменения променят активността на тези регулатори.

Рецепторите, които получават "фатален сигнал"

Има два структурно хомоложна retseptoraTNF. р55 и р75 (TNF-RI и TNF-RII съответно.,), свързани с тип I трансмембранни протеини. Освен с участието на "рецептори на смъртта" CD95. Рецептори CD95 и TNF рецепторите принадлежат към нарастваща суперфамилия от рецептори, които имат хомология в извънклетъчните домени. Семейството включва също рецептор нервен растежен фактор. В-клетъчен антиген CD40. маркер на Т лимфоцитно активиране CD27 и някои хомоложни протеини и вируси на бозайници.
CD95 и TNF-R1 има допълнителна хомоложна последователност в вътреклетъчната част на молекулите. След трансдукция цитотоксична (клетъчно увреждане) сигнал. Цитоплазмена С-края на CD95 съдържа и "спестяване на домейн". отстраняване което повишава цитотоксичната активност на рецептора.

TNF лиганд и CD95 (CD95-L), са трансмембранни протеини с втори тип на извънклетъчния С-терминал, N-терминал вътреклетъчно и трансмембранни единични елементи, но те могат да функционират в разтворима "експандиран" от формата на мембраната. И CD95-L, TNF и се свързва към съответния рецептор като тример, "омрежен" 3 рецепторна молекула, че активира за предаване в про-апоптичен сигнал.
Интензивни механизми изследвания сигнализация и апоптоза, индуцирани от анти-CD95 / CD95-L и TNF, са довели до значителен напредък в две посоки - идентифициране на протеини, които взаимодействат с CD95 и TNF-R1, и изясняване на участието в процеса на втори месинджър церамид.
"Смъртоносния домен" TNF-R1 и взаимодейства с протеин киназа серин / треонин и се фосфорилира от този ензим. 30 С-терминални аминокиселинни остатъци инхибира свързването на рецептора протеин киназа. Ролята на тези събития в прехвърлянето на цитотоксична ясно сигнал. Наскоро е описано тирозин фосфатаза. FAP-1. взаимодействат с 15 С-крайни аминокиселини на CD95, "спасение на домейна." Свръхекспресия на FAP-1 инхибира апоптоза. медиирано CD95.
Както е описано протеини, участващи появява в началните етапи на предаването на сигнала. Друга група от данни показват, че CD95-L, или антитяло към CD95 и TNF активира пътя на предаване сфингомиелин.
По-късните етапи на клетъчна смърт, индуцирана от CD95 и TNF-R1, са същите, както в класическия апоптоза напр. Клетъчна смърт може да бъде предотвратено чрез crmA. което показва, че участието ICE протеази. Bcl-2 инхибира апоптоза. индуцирана от CD95 и TNF-R1, поне за някои клетъчни линии.

Участие FAS (CD95)

Това летална сигнален път може да бъде изобразен схематично както следва: индуктори - рецептор - адаптери -kaspazy първите -regulators ниво -kaspazy второ ниво. Така, рецептор, означен като Fas, взаимодейства с подходящ лиганд (FasL), трансмембранен протеин на Т-убиец се активира и започва програма клетъчна смърт на заразяване с вируса. По същия начин чрез реакция с FasL лиганд върху повърхността на Th1 лимфоцити или антитяло към тялото на матрицата Fas рецепторна стават ненужни възстановени В лимфоцити, производителите на антитела, носещи Fas-рецептор. FasL- лиганд, принадлежащи към голямото семейство на TNF тумор некрозисфактор. Това семейство хомотримерна лиганди (т.е. биологично активни вещества (протеини), състоящи се от три еднакви домен (части) с изключение на FasL и TNF-алфа. Включва TNFb (лимфотоксин).

Fas - член на семейството на рецептора на TNF. Както бе споменато по-горе, всички те са представени с трансмембранни протеини, които взаимодействат с екстрацелуларните участъци тримери индуктори лиганди. Рецептор и лиганд взаимодействие води до образуването на клъстери на свързване рецепторни молекули и техните вътреклетъчни части на адаптери. Адаптер за контакт на рецептора взаимодейства с ефектори все още неактивни предшественици на семейството на каспазните протеази Първия етап (изходните каспази).
адаптер взаимодействие с рецептори и ефектори чрез хомофилни протеин-протеин взаимодействия домейни малка: DD (смъртоносния домен - домена на смъртта), DED (смъртта ефекторен домен - ефекторен домен на смъртта), КАРТА (- активиране домейн и набирането на каспаза). всички те имат подобна структура съдържа шест а-спираловидни региони. DD домени (смъртоносния домен), участващи в Fas адаптер рецептор взаимодействие в FADD (Fas-свързан DD-протеин). DED домени, включени във взаимодействието с FADD адаптер прокаспаза 8 и 10.

Най-подробно характеризиращ прокаспаза-8, подбрани чрез Fas рецепторна адаптер FADD. Сформирана агрегати FasL - Fas - FADD - прокапсаза-8. Такива единици, в които активирането на каспази наречени apoptosome. nymishaperonami апоптоза. или сигнални комплекси, които предизвикват смърт.
Прокапсаза експонат незначителен протеолитична активност е 1-2% от активността на зрелите каспази. Както и в мономерна форма, прокапсаза чиято концентрация е пренебрежимо в клетка, те са в латентно състояние. Предполага се, че пространствените сближаване prokaspaz молекули по време на тяхното агрегация води до образуване на активни каспази чрез протеолитично механизъм за самостоятелно и напречно разцепване (авто- или транс-обработка)]. В резултат на прокаспаза (молекулно тегло 30-50 Ша) се отделя регулиране N-терминален домен (продомен) и останалата част от молекулата е разделена на голям (

10 Ша) субединица (фиг. 3). След асоциирането на големи и малки подразделения. Две от хетеродимера образуват тетрамер с две каталитични секции, работещи независимо един от друг. Така прокаспаза-8 се активира и се освобождава в цитоплазмата под формата на каспаза-8. Има и други начини за активиране на каспаза-8 - с участието на TNFR1 и DR3 рецептор.
На етапа на активиране на каспазите първите живота ниво клетки все още могат да бъдат спасени. Има контрол, които блокират или, напротив, увеличаване на разрушителното действие на каспазите първия ешелон. Те включват Bcl-2 протеини (инхибитори на апоптоза като: А1, Bcl-2, Bcl-W, Bcl-XL, Brag-1, Mcl-1 и NR13) и Вах (промотори апоптоза,: Bad, Bak, Вах, Bcl -XS, оферта, Бик, Бим, HRK, MTD). Тези протеини са еволюционно запазени: хомолог на Bcl-2 открити дори гъби, в която се изисква за апоптоза морфогенеза.
Каспаза-8 активира каспаза второ ниво (ефекторна каспаза): чрез протеолиза на про-каспаза-3, каспаза-3 се образува, след което процесът използвате програма смърт, е необратима.
Каспаза-3 е в състояние самостоятелно допълнително активиране (или автокатализ avtoprotsessingu) активира редица други каспаза семейството протеази активира ДНК фрагментация фактор води до необратимо разпадане в nukleosomalnye ДНК фрагменти. Така започва каскада от протеолитични ензими, които извършват апоптоза.