Анемията е често срещано усложнение на хронично бъбречно заболяване (CKD), и неговата честота е директно корелира със степента на нарушение на тяхната функция. Според епидемиологични проучвания анемия записва 5% от пациентите с CKD етапи 1-2, 15-20% от третата фаза, в 50-55% от пациентите с етап 4 и 80% от случаите при пациенти с CKD 5 -ти етап [1, 2]. Успешно коригирането на анемията трябва да се разглежда като важна част от лечението на пациенти с ХБН.

Анемия на CKD е многофакторна генезис, но неговата основна роля в развитието на продукти принадлежи дефицит перитубуларната клетки на проксималната част на растежа гликопротеинов хормон на Nephron еритроцитите - еритропоетин (ЕРО) в количество, достатъчно за поддържане на хемопоезата; изчерпване на наличните желязо за еритропоезата басейн. Трябва да се подчертае, че в развитието на бъбречна недостатъчност EPO серумните нива не се увеличава пропорционално на тежестта на анемията, какъвто е случаят с анемия nonrenal генезис. През 1979 г. Каро J. и сътр. измерват и сравняват нива на ендогенен ЕРО при здрави индивиди, пациенти с анемия от бъбречен произход и nonrenal. Установено е, че ЕРО нива са по-високи при пациенти с ХБН, отколкото nonrenal анемия, но неоправдано ниски от очакваното, когато степента на анемия. Анемията се поддържа при пациенти с ХБН, въпреки факта, че средното равнище на EPO е около пет пъти по-висока, отколкото при здравите индивиди. Това несъответствие предполага, че в допълнение към относителен недостиг на ЕРО при пациенти с CKD, потиска отговор на костния мозък да ендогенен ЕРО.

EPO е ключов фактор, който осигурява контрола на диференциация на Еритроидните клетки. Необходимостта да се увеличи производството на ЕРО заловен специален сензор, разположен в проксималните бъбречните тубули, неговата мощност се регулира на нивото на генната транскрипция. Впоследствие е идентифицирана молекула, наречена хипоксия-индуциран фактор алфа 1, което се свързва към хипоксия-отзивчив елемент на гена ЕРО в сайта. Стимули увеличаване на производството на този фактор е относително намаляване на парциално налягане на кислорода в тъканите и повишаване противоположни регулаторни механизми, които осигуряват общата консумация на кислород и на свой ред, производството на ЕРО.

Въведение в клиничната практика на препарати от рекомбинантен човешки еритропоетин, с цел да се преодолее относителен недостиг на EPO променя радикално стратегии за лечение и резултатите от анемия при пациенти с ХБН. Все пак, въпреки възможността за ново терапевтично лечение на анемия, стимулиращи еритропоезата средства (ESP), постигане на целеното ниво на Hb (10-12 г / дл) не винаги е възможно [1, 3]. Според литературата, в 80-90% от пациентите ESP задача причинява достатъчно еритропоетина отговор, докато останалите 10-20% се наблюдава или отсъства бавна реакция, въпреки използването на високи дози [4]. Истинската Честотата на резистентност към терапия ESP неизвестен защото в някои изследвания на ефективността на различни дози от лекарства, значителна част от пациентите Hb ниво е по-ниски прагове.

Има сериозни доказателства долната взаимосвързаност на хемопоетични отговор или липса на такова от ESP с неблагоприятни последствия. Високи дози от ESP и резистентност към тях, по-дълъг период от време, за да достигне целевия интервал Hb значително да увеличи риска от фатални / нефатални сърдечносъдови инциденти (миокарден инфаркт, сърдечна недостатъчност, инсулт, тромбоза). ESP резистентност е предиктор на повишена смъртност от всякаква причина, независимо от други рискови фактори и предишен сърдечно-съдовата система патология [5, 6].

Критерии и диагноза на рефрактерна анемия

Устойчивост на ESP значително по-често относителната, отколкото абсолютна, и следователно за определяне на клиничната ситуация, в която е необходимо да се използват дози от ESP значително по-горе конвенционални, често използвани термини "неадекватна ефикасност", "неадекватен отговор", "ниска чувствителност" и др.

Насоките, предложени от експертите на САЩ Националната Фондация Бъбрек NKF K / DOQI (Инициатива за качество Резултат бъбречна недостатъчност) [7], устойчивост анемия ESP е определен като притежаващ най-малко едно от следните условия:

• значително намаляване на нивото на хемоглобина при постоянна доза ESP;
• значително увеличаване на дозата ESP Hb да се поддържа желаното ниво или
• неспособност да се подобри Hb ≥ 11 гр / дл въпреки доза Епоетин 500 IU / кг / седмица, или еквивалентна доза на друг ESP.

Определението устойчивост на европейските насоки има някои различия. Устойчивост се счита като неспособност да се постигне целевата концентрация на хемоглобин в епоетин среща в дози от 300 IU / кг / седмица п / а или 400-450 IU / кг / седмица / или повече (

20 000 IU / седмица) или> 1.5 мг / кг / седмица дарбепоетин алфа (

100 мкг / седмица) за 4-6 месеца [3]. Тези дози повече от 2,5 пъти на средната ефективна доза ESP.

Алтернативен метод за измерване на степента на устойчивост на ЕРО и оценка на динамиката ESP е индекс резистентност еритропоетин (LSI), която е съотношението на седмична доза от Епоетин IU на килограм телесно тегло на концентрацията на хемоглобин в г / дл. IRE стойност ≤ 10 IU / кг / седмица / г за епоетини и ≤ 0.02 мкг / кг / седмица / г за дарбепоетин счита за нормално или желания [8].

Фиг. 1. Причини за устойчивост анемия на стимулиращи еритропоезата лекарства при пациенти с хронично бъбречно заболяване

Причини за устойчивост на анемия, причинена от многобройни и ESP ендогенни и екзогенни фактори, главния списък от които е показан на фиг. 1.

Сред недостатъчни фактори отговор за главния EPG са: недостиг на желязо, остра и хронична инфекция, възпаление и други съпътстващи условия придружени от прекомерно производство на провъзпалителни цитокини. Други причини относително ЕРО резистентност при пациенти с подходящи железните депа пациенти включват: посредствено диализа, хронична хемолиза, дефицит на витамин В12 или фолиева киселина, L-карнитин, тироидна дисфункция (като хипертироидизъм и хипотиреоидизъм), рак, заболявания на кръвта и интоксикация алуминий. Устойчивост на ESP може да се развие при използване на лекарствени препарати - инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим (АСЕ), ангиотензин рецепторни блокери (ARBs) и Н2 рецептор, теофилин, витамин А, mielosupressantov, алопуринол.

Най-често срещаните и изследвали причина за недостатъчно отговор на ESP е функционална (концентрация на феритин> 100 мг / л, насищане трансферин <20%, количество гипохромных эритроцитов> 6%) или абсолютна (ниво на серумния феритин <100 мкг/л) дефицит железа (Fe). Функциональный дефицит Fe характеризуется недостаточным его поступлением в костный мозг и эритробласты. Лечение большими дозами ЭСП может приводить к снижению насыщения трансферрина даже при достаточных запасах Fe, что расценивается как функциональный дефицит Fe.

При пациенти с рефрактерна анемия трябва да се следи показатели Fe баланс и определи причината на дефицита (т.е., скрит стомашно-чревно кървене, загуба на кръв в диализатора, рутинната загубата на малки количества (5-10 мл) на кръвта при пациенти с постоянен катетър и оградата за изследвания , случайна загуба на артериовенозни фистули и др.). Подходящото лечение с интравенозни железни агенти (за поддържане на депо Fe - основен компонент образуващ хем) е важна стратегия. Индекс увеличаване на еритропоетина активност се влияе от увеличението на ESR абсорбция еритрона трансферин, което зависи от бионаличността на Fe и корелира с увеличение на циркулиращите разтворими трансферин рецепторите.

През последните години, широко дискутирани ролята на hepcidin като ключов регулатор на хомеостазата Fe. Hepcidin, малка цистеиново полипептид, синтезира основно от хепатоцити и се отделя чрез бъбреците. Hepcidin свързва с трансмембранен протеин феропортин а, единственият известен клетъчна износителя Fe, Fe потиска добива на клетки. Повишена синтез на hepcidin с товар от Fe води до инхибиране на абсорбция в тънките черва, освободи от хепатоцити и ретикулоендотелната система. Инфекция и възпаление nizkograduirovannoe увеличаване на синтеза на hepcidin ограничаване част на еритропоезата Fe (Fe, независимо от състоянието на тялото или на еритропоетина активност) и по този начин се осигурява директна връзка между възпаление и метаболизъм Fe анемия [9-12]. Едно скорошно проучване [13], е показано, че prohepcidin и разтворим трансферин рецепторите в серум във връзка с СРВ, са маркери на резистентност към терапия анемия ESP.

При някои пациенти, лекувани с хемодиализа (HD), дори след достатъчен дестинация Fe препарати съхраняват ЕРО устойчиви анемия, което е причина за изключване на други фактори на резистентност: възпалителни инфекциозни процеси (например, инфекциозни усложнения на съдовия достъп, хирургически възпаление и т.н. .) и системни възпалителни реакции, които са основните прояви на остра фаза отговор, hypercytokinemia, появата на продукти системната циркулация левкоцити активиране и системата на комплемента.

Силната връзка между високи нива на възпалителни маркери (феритин, IL-1, IL-6, тумор некрозис фактор, интерферон гама, CRP) и LSI е потвърдено в голяма група пациенти с HD-EPO рефрактерна анемия. Установено е, че цитокин-индуцирано възпаление директно инхибира действието на ендогенно и екзогенно ЕРО на еритроидни прекурсори и частично блокира мобилизирането и транспорт на желязо. Роля в този процес може да бъде взаимодействието между ЕРО и неговия рецептор, намаляване на броя на рецепторите ЕРО. В допълнение, цитокини инхибират растежа на еритроидни прогенитори ин витро - ефект, който вероятно е реализиран чрез цитокин-медиирана индукция на апоптоза, - и има директен токсичен ефект върху еритроидни прекурсори, които се генерират, поне частично, азотен оксид свободни радикали.

Наскоро определени генетични полиморфизми, които играят важна роля в патогенезата на "възпалителни" анемия. В клинично проучване, включващо 167 пациенти, лекувани с HD, беше установено, че, независимо от други традиционни рискови фактори анемия, пациенти с АСЕ DD генотип са имали значително по-ниски стойности LSI сравнение с пациенти с ACE II генотип или ACE ID [14- 18].

В рандомизирано проучване, Costa Е. и сътр. [14], е установено, че пациенти, лекувани с HD и не реагират на лечението ESP, имат по-ниски нива на серумен албумин, лимфоцити и CD4 + клетки, в сравнение с пациенти с нормална еритропоетина отговор. Резултатите предполагат връзка между ЕРО резистентност и величината на възпалителната реакция.

Потискане на възпалителната активност (когато е възможно) възстановява чувствителността към ESP. Разбирането на сложни взаимодействия между възпалителни цитокини и ЕРО синтез позволява да се разработят нови стратегии за преодоляване на съпротивлението на анемия, включително anticytokine и антиоксидант терапия.

лечение ESP не влияе на нивото на витамини в кръвната плазма, но в диализа пациенти в редки случаи могат да развият дефицит на водоразтворими витамини, свързани с кръв, като фолиева киселина и витамин В12. В литературата са описани случаи за преодоляване на резистентността към наименование В12 ESP и големи дози на фолиева киселина.

Друг потенциално важно, но спорния фактор включен в резистентност към ESP, е липсата на L-карнитин - естер на палмитинова киселина. В експеримента, карнитин увеличава еритроидни колонии образуващи единици в миши костен мозък, което предполага, неговата роля в стимулирането на еритропоезата [21]. Оксидативен стрес при пациенти с краен стадий на CKD води до липидната пероксидация на еритроцитни мембрани и тяхното разграждане, като по този начин подобрява, анемия. Недостигът на L-карнитин дестабилизира еритроцитите мембрана и да се намали тяхното оцеляване. Неотдавнашно проучване на Ройтер С. Е. и сътр. [22] намерено значително отрицателно корелация между нивата на L-карнитин и IRE които помогнаха потвърди роля в развитието на резистентност.

Устойчивост на ESP може да се дължи на намаляване на моста на хематопоезата, защото плазмените заместване еритроидни клетки от костен мозък или фиброза при пациенти с ATG. Паратироиден хормон (РТН) потенциално засяга секрецията на ЕРО бъбречни фибробласти от перитубулните косвени механизми, засягащи чувствителността на еритроидни прогенитори на ЕРО. Ал-Hilali Н. и др. [23] оценява чувствителност към ESP анемия при 118 пациенти (DG - 70.3%, и продължителна амбулаторна перитонеална диализа (CAPD) - 29,7%) с ATG и е установено силна връзка между ЕРО-слаб отговор и високи нива на РТН. Резултати от проспективно клинично проучване, проведено сред пациентите, лекувани с GC, потвърдиха връзката ATG с по-тежка анемия и устойчивост на ESP. Калцитриол терапия или паратиреидектомия възможно да се преодолеят анемия устойчиви на ESP при някои пациенти.

Въпреки използването на съвременни методи за пречистване на вода, използвани за получаване на диализата от дълго при пациенти HD има бавно натрупване в тялото на алуминий (Al). Заедно с диализата, източникът на пристигането му в организма на пациентите е използването на Al-съдържащи фосфатни свързващи вещества и антиациди.

Смята се, че Al абсорбцията в стомашно-чревния тракт увеличава дефицит Fe, Al и навлиза в клетката чрез трансферин-сложно взаимодействие със специфичен рецептор Al, Fe измества от цитоплазмата към ядрото и митохондриите. Проникване в еритроидни прекурсори, Al дава образуване на хем gemsinteziruyuschih инхибиране на активността на ензими. Възпрепятстване хем синтеза и обмяната на веществата, засягащи Fe, Al изостря анемия и допринася за неговата устойчивост на ESP.

Някои пациенти могат да развият резистентност ЕРО в злокачествени тумори и хематологични заболявания. ESP резистентност обикновено наблюдавана при миелопролиферативни нарушения, миелодиспластични синдроми, хемоглобинопатии, понякога в множествена миелома и хронична лимфоцитна левкемия.

Устойчивост на ESP анемия могат да бъдат свързани с недохранване - комплекс синдром, в която има връзка между недохранване и възпалителна реакция. Феноменът на значително намаляване на оцеляване на HD пациенти с ниско тегло в сравнение с пациенти с повишен индекс на телесна маса (BMI) е наречен обратен епидемиология [24].

Устойчивост на ESP може да се дължи на употребата на наркотици и често на фона на широко предписани антихипертензивни медикаменти, влияещи върху ренин-ангиотензиновата система (RAS). Сред антихипертензивни лекарства само АСЕ инхибитори и ARBs индуцират анемия от няколко механизми, включително инхибиращ ефект върху формирането на ЕРО (вероятно чрез вазодилатация и намаляване хипоксична ЕРО активност) и повишаване на плазмените нива на N-ацетил-serylaspartyl-лизил-пролин тетрапептид (AcSDKP), произведени от строма клетки от костен мозък. AcSDKP инхибира пролиферацията на хематопоетични прогенитори и неговото разграждане се извършва АСЕ. Смята се, че АСЕ инхибитори блокират RAS местните компоненти в костния мозък, които участват в регулацията на хематопоеза. Рецептори на ангиотензин (АТ) 1, изразено на еритроидни прекурсори; и AT II, ​​свързване към тези рецептори, регулира еритропоезата независимо от циркулиращия ЕРО и АСЕ фенотип. В отговор на специфични рецептори, AT II активира JAK-2 киназа - хематопоетични вектор стимул, който се формира след взаимодействието на ЕРО с неговия рецептор. ARBs блокират този механизъм на активиране [27, 28].

Частично на червените кръвни клетки (PRCA) - синдром се характеризира с тежка анемия нормоцитна ретикулоцитопения и липса на еритробласти в костния мозък. В Аплазията, регистрирана в лечението на епоетин алфа и, много рядко, бета е много рядка причина за EPO съпротива. В такава ситуация е необходимо да се определи наличието на антитела към EPO и да се спре лечението с епоетин не само, но и от други електростатични.

Тук са собствената си клинично наблюдение на един от редките случаи на анемия до съпротива епоетин кратко действие, което бе преодоляно чрез назначаването на дарбепоетин алфа.