Броят на хората с наднормено тегло се разраства бързо през последните десетилетия. Днес, в световен мащаб повече от 300 милиона. Хората са със затлъстяване (индекс на телесна маса [BMI] по-голяма от 30 кг / m), още 800 млн. Са с наднормено тегло (BMI = 25-30 кг / m). [1] Разпространение и причинно-следствена връзка с болести, затлъстяване, такива като захарен диабет тип 2 и атеросклероза, и определяне на значимостта на проблема от голям интерес за лекари и го изследователи. Актуални данни са се променили коренно идеята за мастната тъкан и нейната роля в организма. Мастната тъкан е много интензивен и непрекъснати процеси, протичащи храносмилането и синтетични триглицериди и мастни киселини липолиза и изолиране на тези вещества, далеч от инертен липиди съхранение и триглицериди, като счита от много векове. Цитозолни мастните клетки съдържа голям брой на митохондриите [2, 3], което показва неговата значителен потенциал за производство на АТР, а оттам и висока степен на метаболитни процеси. Мастната тъкан като ендокринен орган, който синтезира около 30 регулаторни протеини, общо известни като "адипокини", са включени в регулирането на голямо разнообразие от телесни функции, включително на имунната система. [4] Накрая, отворите феномена на мастната възпаление тъкан характеристика на затлъстяване и свързаните заболявания и протичащ с инфилтрация на мастната тъкан имунни клетки: левкоцити и макрофаги. Последният, както е известно, те са основни елементи на имунната система и осигурява фагоцитоза и обработка патогенен антиген представяне на Т клетки. Макрофагите продуцират ензими, кислородни радикали, цитокини, хемокини, комплементни компоненти, различни регулиране вещество (колония стимулиращи фактори, фактори стимулиращи пролиферацията на фибробласти, лимфоцити и т.н.). Заедно с макрофаги, цитокини и хемокини също произвеждат адипоцити. Освен това, адипоцитите са намерени в добре познати клетки на системните имунни рецептори, които разпознават микробни структури.
Всичко това сочи към мастната тъкан участват в имунните реакции.
Имунната система на първо място осигурява генетичната програма на индивидуалното развитие на организма, от раждането до смъртта в условията на постоянна експозиция на патогени среда околната среда. Разграничаване вродена или придобита (адаптивно, специфичен) имунитет. Функционални и морфологични характеристики на имунната система и имунната система е, подробно описани в съответните ръководства. Вродена (неспецифично, природен) имунитет включва многостепенна система защитни фактори организъм осигурява първична реакция с патогенен агент, неговата неутрализация и елиминиране, както и представянето на чужди антигенен материал елементи на системата за разпознаване на придобит имунитет. Първата реакция на връзка с въвеждането на микроорганизмите е признаването на подобни структурни компоненти на различни патогени, така наречените молекулни модели - ПАМП (патогени, свързани молекулни структури). Примери на молекулни модели са бактериални липопротеини, липополизахариди (LPS), пептидогликани грам-положителни микроорганизми, вирусна двойно-верижна РНК, както и ДНК. Молекулните модели са запазени структури, обикновено компоненти на клетъчните стени на микроорганизми. Те се свързват към съответните модел-признаване рецептори (разпознаване модел рецептори, PRRS), произведени от специфичните клетки в тялото и за някои микроорганизми ПАМП. PRRs се гледа като на еволюционен медийни памет многоклетъчни организми, че е "тяхната" и как тя се различава от "чужди". В този случай, клетката може да изрази различни PRRs на специфичност, който му позволява да се отговори на различни видове патогени. Клетъчни PRRs са рецептори за предизвикване на неспецифичните защитни реакции, проявяващи се преди всичко като тъканно възпаление. След взаимодействие на микроорганизми или техни компоненти с мембранни PRRs работи вътреклетъчната сигнална каскада до голяма степен подобна за всички PRRs, което води до повишаване на функционалната активност на клетките. Сред клетъчните PRRs голямо значение Toll-подобни рецептори (Toll-подобни рецептори, TLRs) [5], NOD-подобни рецептори (нуклеотид-свързващ домейн олигомеризация рецептори - NOD-подобни рецептори, NLRs) [6] и RIG-подобни рецептори ( ретинолова киселина-индуцируем ген подобни хеликази - сондажна кула като хеликази, RLHs) [7]. TLRs и NLRs са съществени компоненти на вродения имунитет. Те играят ключова роля в патронажа срещу инфекции, както и осигуряване на нормалната флора на дебелото черво.
На сегашния етап на изследванията проучен подробно TLR рецептори семейство. При бозайниците идентифицирани 13 различни TLRs: 10 при хора (TLR-1-10) и 12 в гризачи (TLR-1-9 и 11-13), някои от които са хомоложни на [8]. Тези молекули са конститутивно експресират и са в състава на клетъчната мембрана на макрофаги, левкоцити, епителни и ендотелни клетки и клетки на паренхимните органи, които играят определена роля в местните вродени имунни защитни реакции [9]. В допълнение, те са разположени на мембраните на вътреклетъчните органели. TLRs признае основните молекулни модели на бактерии, вируси, гъбички и други патогени и активиране провъзпалителни сигнални пътища в отговор на микробни патогени.
В адипоцитите намери в почти всички по-известни TLRs. В мастната тъкан на гризачи показва присъствието на TLR-1 до -9 [10]. В човешките адипоцити намерено TLR-1, -2, -4, -7, -8 [11, 12]. проучен в най-подробно TLR-2 и по-специално, TLR-4. Последният тип рецептор е представена в мастната тъкан в значително големи количества в сравнение с други TLRs. За TLR-4, който е специфичен лиганд едноверижен трансмембранен протеин е LPS стена на грам-отрицателни бактерии [13]. В този процес включва също корецептори TLR-4: CD14 (не трябва вътреклетъчната част) и MD-2, увеличаване на афинитета и стабилност на комплекса. Toll / interleikin-1 (TIR) домен (т.нар поради цитоплазмения домен TLR сходство с цитоплазмения домен на IL-1 рецептор) вътреклетъчни молекули TLRs наречени част. При свързване на лиганд рецептор структура варира TIR-домен, е способността за свързване proibretaet цитозолни протеини, така наречените адаптер молекули, които осигуряват вътреклетъчната сигнална трансдукция. Identifitsirovano5 razlichnyhadaptorov [14]: а) миелоидна диференциация първичен отговор протеин 88 (MyD88), б) TIR домен-съдържащ адаптер индуциране на интерферон-бета (IFN-бета) (TRIF) iliTIR съдържащ адаптер молекула-1 (TICAM-1), а) MyD88-адаптер като (Мал) iliTIR домен-съдържащ адаптер (TIRAP), ж) TRIF свързани адаптер молекула (TRAM) iliTICAM-2 г) стерилен алфа и топлина броненосец мотиви (SARM). В първите два insulinchuvstvitelnyh тъканите, изглежда да играе водеща роля. Стимулирани техните сигналните линии са обозначени като MyD88-зависими и TRIF-зависими.
Следват vntrikletochnogo на сигнал за активиране
реализирани чрез индуциране с-Jun N-терминалната киназа (JNK), извънклетъчната сигнално регулирана киназа Уг (ERK1 / 2) или фосфоинозитид-3 киназа [15-18]. В последния етап, всички три пътеки осигуряват транслокация на транскрипционния фактор NF-кВ ядрен (ядрен фактор капа В) към клетъчното ядро. NF-кВ в неактивно състояние е локализиран в цитоплазмата, докато комплекса с инхибиторна IκB (инхибитор на капа В) -протеини, за предпочитане IκBα. Когато фосфорилиране на IκBα NF-кВ транскрипционен фактор се освобождава от неговата връзка с IκB това мигрира към ядрото и стимулира транскрипцията на много провъзпалителни гени, кодиращи за синтез на възпалителни регулаторни вещества, включително цитокини, хемокини и други. Вродената имунна компоненти [14, 18]. Активирането на TLRs води до синтез в адипоцити провъзпалителни фактори, като например IL-6, TNF-α, както и CCL2 на хемокини, CCL5, CCL11 [19, 20]. Описани сигналния път на прилагане на LPS на TLR-4 е присъщо на всички изследвани клетки: имунната, мазнини, мускули, черен дроб и съдовата стена. Днес ние не знаем характеристиките на сигнала в някои видове клетки. Подробни бъдещи изследвания, вероятно ще се правят корекции, но на този етап на развитие на науката може да бъде условно приемат, че са по същество идентични.
Основната енергия субстратът е глюкоза имунни клетки [49]. В илюстрирания пример, Т клетки, глюкоза фактор наличност е от съществено значение за поддържане на живота и функциониране на имунни клетки [49]. Наличието и степента на поглъщане на глюкоза е решена пролиферация и секреторна активност на В и Т клетки, макрофаги, неутрофили. Ключовата роля на глюкоза в захранване на имунните клетки, подчертани от силна корелация на тяхната функционална активност и активността на ензими, водещи вътреклетъчния метаболизъм на глюкоза - Akt / PKB [50]. Интересното е, че увеличаването на извънклетъчна концентрация на глюкоза предотвратява неутрофилите апоптоза. Ролята на глюкоза в активността на имунната система показва съществуване в мембраните на имунни клетки ядро GLUT транспортер на глюкоза и инсулин рецептор. Физиологични дози инсулин и повишават концентрацията на GLUT3 GLUT4 в моноцити и В-лимфоцити. TLR-4 стимулиране на имунните клетки с LPS ги усилва експресията GLUT1, 3 и 4 [49]. Тези резултати предполагат, че активирани имунни клетки имат механизми, които подобряват абсорбцията на енергията на тези субстрати като глюкоза.
Необходимостта от липиди и глюкоза се повишава след активиране на имунната система. Следователно, в сепсис (състояние максимално мобилизира имунната система), повишаване на енергийната освобождаване на ендогенни вещества: кръвната захар и нивата на триглицеридите значително повишени [51]. Тези клинични наблюдения се потвърждават от експерименталните проучвания. В бактериални възпаление на мастните клетки на плъх се повишава липолиза и освобождаване на мастни киселини в кръвта и в чернодробните клетки се инхибира окисляване на мастна киселина и кетогенезата [52].
В резултат на развитието на инсулинова резистентност, когато активирате рецептори на вродения имунитет е да се повиши нивото на гликемията и хиперлипидемия. От наша гледна точка, такава реакция е осигуряването на вещества, енергия и пластмасови активирани имунни процеси. Следователно, подобно на инсулиновата резистентност е означен с термина "физиологичен инсулинова резистентност." TLRs стимулират мастните компоненти тъкан първоначално микроорганизми, не само обитават червата, но също така да се въведе от околната среда и могат да причинят характеристика инфекциозно заболяване. По-специално, е доказано в Пример LPS Shlamydia пневмония [55]. Освобождаване на цитокини и адипокини доведе до инсулинова резистентност и активирането на липолизата процеси. Освободен наситени мастни киселини имат допълнителен активиращ ефект на TLRs. Процесът става самоподдържаща се, продължавайки след елиминиране на патогена. Очевидно е, че този механизъм, разработен по време на еволюцията като защита от инфекция, и за осигуряване на адекватни процеси postinfectious възстановяване.
Обработка мастната тъкан, получена при биопсия от хора лиганд на TLR-4 - LPS увеличава експресията на TLR-2 два пъти и значително увеличава секрецията на IL-6 и TNF-α. Добавянето на NF-кВ инхибитор, който намалява ефекта [57]. Освен това, трябва да се признае на TLRs фактор, допринасящ за новата формация на мастните клетки. Обработка на агонисти на TLR-2 и TLR-4 мезенхимни стволови клетки ин витро човешки мастната тъкан стимулирани тяхната пролиферация и диференциация [58]. Добавянето MyD88 инхибитор попречи на този ефект, както и експресията на NF-KB [58].
Изолиран култура на преадипоцити eksprimiruet TLR-4, който се счита като индикация за тяхното сходство с макрофаги. Наскоро открихме, че адипоцитите и макрофаги са получени от обща стволови клетки [59-61]. Поради това не е изненадващо, че адипоцитите и макрофаги произвеждат същите тези вещества, IL-6 и TNF-α. Накрая следва да се отбележи макрофаги способността да се натрупват липиди [3], т.е. да изпълнява специфична функция за мастните клетки. Това сходство укрепва разбирането на мастната тъкан, орган на имунната система, а също обяснява координираното активността на адипоцитите и макрофаги време на имунния отговор.
Доказателство за роля TLR-4 в патогенезата на диабет тип 2, получен в експеримента. В диабетна мишки TLR-4 нива увеличени и LPS стимулиране води до прекомерна активация на отделянето на възпалителни цитокини и намаляват образуването на анти-възпалителен цитокин IL-10 [62]. Активирането на TLR-4, последвано от развитието на инсулинова резистентност адипоцити [17, 39]. Този ефект може да се разглежда като косвено потвърждение на факта, че активирането на TLR4 адипоцитите е важно за развитието на инсулинова резистентност и диабет. Освен това, LPS изолирани адипоцити, извлечени от подкожна мазнина с диабет са по-стимулирано експресията на TLR-2, TRAF6, NF-кВ в сравнение със здрави адипоцити хора [57]. Активирането на TLRs корелира с тежестта на диабетна ретинопатия [63] и нефропатия [64]. В същото време на лечение на диабет намалява проявите на активирането на вродения имунитет. По-специално, използването на розиглитазон намалява повишените нива на LPS [57]. Еднократно приложение на инсулин при пациенти с тип 2 захарен диабет при понижено кръвни мононуклеарни клетки концентрация на гени (иРНК) TLR-1, -2, -4, -7 и -9 [11]. Представените данни ни позволяват да обмисли активирането на компоненти на вродения имунитет на мастната тъкан като фактор утежняващи инсулинова резистентност, затлъстяване и други усложнения на диабет тип 2.
Така вродения имунитет рецептори разпознават двете съставните елементи на микроорганизми молекули и ендогенни молекули, получени по време на патологични процеси в различни тъкани. Сред последните са особено важни липиди и техните производни. В мастната тъкан най-голяма стойност сред семейството на вродения имунитет рецептор има TLRs. В процеса на свързване с TLRs лиганди участващи ко-рецептори и различни цитоплазмени молекула адаптери. В резултат на стимулиране на микроорганизми или компоненти на TLRs наситени мастни киселини инициира вътреклетъчен сигнален път, който категорично води до активиране на транскрипцията фактори, предимно - NF-кВ. Тези фактори регулират експресирането на адипокини, възпалителни цитокини, хемокини. За да се предотвратят нежелани или прекомерни имунни отговори излишък тяло има мрежа от регулаторни механизми отрицателно регулиране TLRs и свързаните с тях сигнални пътища. Активирането на TLRs води до инсулинова резистентност, мазнини, черен дроб и мускулни клетки, което от своя страна повишава нивото на глюкозата и липидите в кръвта. Такава промяна в инсулиновата чувствителност се определя от нас като състояние на физиологичен инсулинова резистентност, чиято роля е да се гарантира, че имунните процеси на енергия и пластмасови вещества. В контекста на прекомерния активирането на вродения имунитет рецептор инсулинова резистентност става патологичен, и заедно с възпаление на мастната тъкан свръхпроизводство на цитокини адипокини и допринася за развитието на затлъстяване, диабет и атеросклероза.
Разделение> .uk панел ">" данни-UK-решетка-марж>
Свързани статии