Разликите в продължителността на действие # 946; adrenoblokatorov с нисък индекс на селективност зависи от специфичните химична структура, липофилност и пътища на елиминиране. Разпределяне на хидрофилни, липофилни и amphophilic лекарства.
Липофилни лекарства обикновено метаболизирани от черния дроб и имат относително кратък полуживот на елиминиране (Т1 / 2). Липофилността съчетана с чернодробна чрез елиминиране. Липофилни лекарства са бързо и напълно (90%) се абсорбира от стомашно-чревния тракт, техния метаболизъм в черния дроб е 80-100%, най бионаличност на липофилна # 946 (. Пропранолол, метопролол, алпренолол, и т.н.) блокери дължи на ефекта на "първо преминаване" през черния дроб е малко по-дълго 10-40% (виж Таблица 5.4.).
Състояние чернодробния кръвен поток влияе на скоростта на метаболизъм, в количества от единични дози и честота на лечение. Това трябва да се разглежда в лечението на пациенти в напреднала възраст, пациенти със сърдечна недостатъчност, цироза на черния дроб. скорост на елиминиране в тежка чернодробна недостатъчност намалява про-
Фармакокинетичните параметри на липофилна # 946; adrenoblokatorov
Влияят значително нивото на микрозомален окисляване на метаболизма на липофилни лекарства. Лекарства, които индуцират микрозомален окисление на липофилна # 946; блокери (злокачествен пушене, алкохол, рифампицин, барбитурати, дифенилхидантоин) значително ускоряване на елиминирането им, да се намали тежестта на ефекта. Противоположно влияние лекарства, които забавят чернодробна кръвен поток, намаляване на скоростта на микрозомален окисление в хепатоцитите (циметидин, хлорпромазин).
сред липофилен # 946; adrenoblokatorov заявление бетаксолол не изисква адаптиране на дозата при чернодробна недостатъчност, но приложението изисква корекция бетаксолол дози при тежка бъбречна недостатъчност и диализа. Регулиране на дозата на метопролол се осъществява при тежка чернодробна недостатъчност.
липофилност # 946; блокери улеснява тяхното проникване през кръвно-entsefalicheky, Hystero-плацентни бариери в камера на окото.
Хидрофилни препарати са получени предимно от бъбреците в непроменена форма и имат по-дълъг хидрофилни лекарства не са напълно (30-70%) и неравномерно (0-20%) се абсорбира в стомашно-чревния тракт, отделя чрез бъбреците от 40-70% в немодифицирана форма или под формата метаболити имат по-висок полуживот (6-24 часа) от липофилен # 946 блокери (Таблица 5.5.).
Намалена скорост на гломерулна филтрация (при по-възрастни пациенти с хронична бъбречна недостатъчност) намалява скоростта на екскреция на хидрофилни лекарства, които изискват намаляване на дозата и съотношение приемане. Може да се ръководи от серумната концентрация на креатинин, нивото на което се увеличава с намаляване на скоростта на гломерулната филтрация под 50 мл / мин. В този случай, множеството цели хидрофилен # 946; блокер трябва да бъде всеки друг ден. на хидрофилен # 946; блокери penbutalol изисква
Фармакокинетичните параметри на хидрофилен # 946; adrenoblokatorov
Фармакокинетичните параметри amphophilic # 946; adrenoblokatorov
корекция на дозата с увредена бъбречна функция. Надолол не намалят бъбречния кръвоток и скоростта на гломерулната филтрация, предоставяйки vazodilatiruyuy ефект върху бъбречните съдове.
Влияние на микрозомален окисляване метаболизъм хидрофилен # 946; блокери значение.
# 946; блокери ultrashort действие унищожени кръвоносните естеразите и се използват изключително за интравенозна инфузия. # 946; блокери, руши кръвни естрази, имат много кратък полуживот на елиминиране, ефектът от техните спирки 30 минути след спиране на инфузията. Тези лекарства се използват за лечение на остра исхемия, мониторинг на вентрикуларна ритъма време суправентрикуларна тахикардия пристъп по време на работа или постоперативно. Краткият срок на действие ги прави по-безопасна употреба при пациенти с хипотония, сърдечна недостатъчност, както и # 946 L-селективност на лекарство (есмолол) - с бронхиални явления.
amphophilic # 946; блокери разтварят в мазнини и вода (ацебутолол, бизопролол, пиндолол, целипролол) има два начина за отстраняване - чернодробен метаболизъм и бъбречна екскреция (виж Таблица 5.6.).
Балансиран клирънс на тези агенти определя безопасността на използването им при пациенти с умерена бъбречна и чернодробна недостатъчност, малка вероятност за взаимодействие с други лекарства. Скоростта на елиминиране се намалява само лекарства с тежка бъбречна и чернодробна недостатъчност. В този случай дневните дози, # 946; adrenoblokatorov с клирънс sbalansirovnnym трябва да бъдат намалени с 1,5-2 пъти.
amphophilic # 946; adrenoblokator pindol в хронична бъбречна недостатъчност може да увеличи бъбречния кръвоток.
дози # 946; adrenoblokatorov се събират поотделно, като се фокусира върху клиничния отговор, нивата на сърдечния ритъм, кръвното налягане. Началната доза # 946; -adrenoblocker е 1 / 8-1 / 4 на еднократна средните терапевтични дози, с малка доза ефект се увеличава на всеки 3-7 дни до sredneterapevticheskih единична доза. Сърдечна честота в покой в изправено положение трябва да бъде в рамките на 55- 60 минути, систоличното кръвно налягане - не по-малко от 100 мм живачен стълб Максимална тежест # 946; adrenoblokiruyuschee ефект се наблюдава след 4-6 седмици от редовния прием # 946; в тези условия -adrenoblocker, изисква специално наблюдение липофилен # 946; adrenoblokatorom spo-
sobnye забави собствения си метаболизъм. Многообразието на дозиране зависи от честотата на ангина атаки и продължителността на действие # 946; -adrenoblocker.
Трябва да се има предвид, че срокът на действие хипотензивен и bradikarditicheskogo # 946; adrenoblokatorov значително надвишава тяхното елиминиране половин период и продължителност анти-ангина действие по-малко от продължителността на отрицателен хронотропен ефект.
МЕХАНИЗМИ Антиангинозната и антиисхемично действие # 946; adrenoblokatorov лечение на ангина
Подобряване на баланса между инфаркт на търсенето и доставка на това на коронарните артерии кислород може да се постигне чрез повишаване на коронарния кръвен поток и чрез намаляване на миокарда потребност от кислород.
Антиангинозната и анти-исхемичен базирани действие # 946; adrenoblokatorov е способността им да повлияят на хемодинамичните параметри - да се намали консумацията на кислород на миокарда чрез намаляване на сърдечната честота, контрактилитета на миокарда, и системното кръвно налягане. # 946; adrenoblokatory, намаляване на сърдечната честота, увеличаване на продължителността на диастола. доставката на кислород към миокарда на лявата камера се извършва главно в диастола като систола коронарните артерии са притиснати около миокарда и продължителността на диастола определя нивото на коронарния кръвен поток. Намаляване на свиването на миокарда, както и удължаване на диастолното време за релаксация с намаляване на сърдечната честота насърчава удължение период диастолното перфузията на миокарда. Намаляване на диастолното налягане в лявата камера чрез намаляване на контрактилитета на миокарда, докато намаляване на системното кръвно налягане увеличава градиента на налягане (разликата dastolicheskogo аортна налягане и диастолното налягане в левия вентрикул) осигуряване коронарна перфузия по време на диастола.
Намаляване на системното кръвно налягане се определя чрез намаляване на контрактилитета на миокарда с намален сърдечен дебит на
15-20% инхибиране на централните адренергични ефекти (за лекарството прониква gematoentsefa мозъчната бариера) и antireninovym (до 60%) действие # 946; adrenoblokatorov, което причинява намаляване на систоличното и диастоличното налягане след това.
Намаляване на сърдечната честота и намаляване на свиването на миокарда поради блокада # 946; сърцето адренорецепторен води до увеличаване на обема и края на диастолното налягане в лявата камера, която се коригира чрез комбинация от # 946; adrenoblokatorov с лекарства, намалява венозно връщане на кръв към лявата камера (nirovazodilatatory).
липофилни блокери # 946; адренорецепторен не като вътрешна симпатикомиметична активност, независимо от селективност, обикновено имат кардиопротективен ефект при пациенти с остър инфаркт на миокарда с продължителна употреба, намаляване на риска от повторен инфаркт на миокарда, внезапна смърт и обща смъртност при тази група пациенти. Тези свойства са наблюдавани в метопролол, пропранолол (Bhat проучване, 3837 пациенти), тимолол (норвежки MSG, 1884 пациенти). Липофилни лекарства с вътрешна симпатикомиметична активност са по-малко профилактично Антиангинозната ефикасност. Ефектите на карведилол и бизопролол на кардиопротективни свойства, сравними с ефектите на метопролол retardirovanoy форма. хидрофилен # 946; adrenoblokatory - атенолол, соталол не се отрази на общата смъртност и заболеваемост от внезапна смърт при пациенти с коронарна болест на сърцето. Мета-анализ на 25 контролирани проучвания са представени в таблица. 5.8.
За вторична профилактика # 946, показва всички adrenoblokatory пациенти, подложени на Q-нокът инфаркт на миокарда в най-малко три години в отсъствието на абсолютни противопоказания за употребата на лекарства от този клас, особено при пациенти на възраст над 50 години с левокамерна инфаркт на предната стена, началото на инфаркт ангина, висока честота пулс, камерни аритмии, сърдечна недостатъчност, стабилна явления.
препарати # 946; adrenoblokatorov при лечението на ангина пекторис
кардиозащитно ефикасност # 946; adrenoblokatorov при пациенти с инфаркт на миокарда
Липофилни BB (метопролол, пропранолол, тимолол, 11 изследвания)
ЕФЕКТИ # 946; adrenoblokatorov в CHF
терапевтичен ефект # 946; блокери в CHF е свързан с директен антиаритмичен ефект, положителен ефект върху функцията на лявата камера, дилатативна камера намаляване хронична исхемия, дори в отсъствието на заболяване на коронарната артерия, инхибиране на апоптоза на миокардиоцити активира при условия # 946 L-adrenergi- изч стимулация.
В CHF, има увеличение на основното ниво на норепинефрин в плазмата във връзка с увеличеното производство на адренергичните нервни окончания, скоростта на пристигане на кръвната плазма и намаление на норепинефрин изчистване от кръвната плазма, придружено с увеличаване на допамин и адреналин често. Концентрацията на базално ниво на норепинефрин в кръвната плазма е независим предиктор за смърт в CHF. Първоначалното увеличаване на активността на симпатиковата-надбъбречната система в CHF е компенсаторен характер и подобрява сърдечния дебит, преразпределение на регионалното притока на кръв в сърцето и скелетните мускули; бъбречна вазоконстрикция подобрява перфузията на жизненоважни органи. В бъдеще, повишена активност на симпатиковата-adrenalo-
вой на системата води до увеличаване на инфаркт на потребност от кислород, укрепване исхемия, сърдечна аритмия, пряко влияние върху кардиомиоцити - ремоделиране, хипертрофия, апоптоза и некроза.
С дългосрочни повишени нива на катехоламини # 946; адреноцептори миокарда в състояние на намалена чувствителност към невротрансмитери (desinsitizatsii държавни) чрез намаляване на броя на рецепторите на плазмената мембрана, разстройства на свързване към аденилат циклаза рецептори. плътност # 946; адренорецепторен миокарда се намалява наполовина, степента на намаление е пропорционална рецептор CHF тежестта на контрактилитета на миокарда и фракция на изтласкване. Промяна съотношение # 946 2-адреноцептор нагоре # 946 2-адреноцептор. нарушение на конюгиране # 946; адренорецепторен води до аденилат циклаза да насочи кардиотоксични ефекти на катехоламини, претоварване кардиомиоцити митохондриални калциеви йони, нарушаване обработва refosforilirovaniya изчерпване ADP на креатин и АТР. Активирането на фосфолипаза и протеази допринася за разрушаването на клетъчната мембрана и смърт на кардиомиоцитите.
Намаляването на плътността на адренергични рецептори в миокарда комбинира с изчерпването на местните запаси на норепинефрин, нарушение на подходяща натоварване на миокарда адренергичен подкрепа, прогресия на заболяването.
положителните ефекти # 946; -adrenobloktaorov са в CHF: намаляване на симпатиковата активност, намаляване на сърдечната честота, антиаритмичен ефект, подобряване на диастолична функция, намаляване на хипоксия и миокардна хипертрофия регресия, намаляване на некроза и апоптоза на кардиомиоцити, намаляване на тежестта на застой поради блокада на ренин-ангиотензин-алдостеронната система.
Те са основно средство за лечение на CHF. Способността им да се забави развитието на болестта, в броя на хоспитализациите и да подобри прогнозата на пациенти с декомпенсирана никакво съмнение (ниво на доказателства А). # 946; adrenoblokatory трябва да се прилага при всички пациенти със сърдечна недостатъчност, които нямат противопоказания, които са общи за тази група лекарства. Тежест декомпенсация, пол, възраст, първоначалното налягане (MAP най-малко 85 мм живачен стълб) и първоначалната сърдечната честота не играе независима роля в определянето на противопоказания за употребата # 946; adrenoblokatorov. уговорена среща # 946; adrenoblokatorov започва с 1/8 пациенти терапевтични дози, постигнати стабилизиране на сърдечна недостатъчност състояние. # 946; adrenoblokatory при лечението на сърдечна недостатъчност не са свързани с наркотици "първа помощ" и не може да покаже състоянието на пациенти с декомпенсация и свръххидратация. възможно назначаване # 946; л селективен # 946; -adrenoblocker бизопролол като първоначалната терапия лекарство при пациенти над 65 години с II - III CHF NYHA FC, левокамерна фракция на изтласкване <35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl -селективным β-адреноблокатором может быть оправдана в клинических ситуациях преобладания выраженной тахикардии при невысоком АД, с последующим присоединением ингибитора АПФ.
Тактиката дестинация # 946; adrenoblokatorov при пациенти с хронична сърдечна недостатъчност са представени в таблица. 5.9.
През първите 2-3 месеца на употреба на дори малки дози # 946; adrenoblokatorov води до увеличаване на периферното съдово съпротивление, намаляване миокардна функция систоличното, което изисква титриране на дозата се предписва на пациенти с CHF # 946; -adrenoblocker, динамично наблюдение на клиничното протичане на болестта. В тези случаи се препоръчва увеличаване дози диуретици, АСЕ инхибитори, използването на положителни инотропни средства (ниски дози на сърдечни гликозиди или калциев sensitizatorov - левосименданови) бавно титриране на дозата # 946; -adrenoblocker.
Противопоказания за назначаването # 946; adrenoblokatorov в HF са:
• бронхиална астма или тежка патология на бронхите, придружено от увеличаване на назначаването на симптомите на бронхиална обструкция # 946; -adrenoblocker;
• симптоматично bradikadiya (<50 уд/мин);
• симптоматична хипотония (<85 мм рт.ст.);
Първоначално, целева доза и доза верига селекция # 946; adrenoblokatorov основа на резултатите от мащабно, плацебо-контролирано сърдечна недостатъчност
•
• тежка оклузивна болест.
Абсолютно шоу е назначаването # 946; adrenoblokatorov пациенти със сърдечна недостатъчност и диабет тип 2. Всички положителните свойства на този клас лекарства е напълно съхраняват в присъствието на диабет. Прилагане и не-кардиоселективно блокер с допълнителни свойства 04 -adrenoblocker карведилол при тези пациенти може да бъде избор на средства чрез подобряване на чувствителността на периферните тъкани към инсулин (степен Доказателство А).
Пенсионери с резултатите от научните изследвания # 946; л селективен # 946; -adrenoblocker небиволол демонстрира малко, но значимо намаление на общия размер на хоспитализациите и смъртността при пациенти със ЗСН по-стари от 75 години, е позволила да се препоръча небиволол за лечение на пациенти със ЗСН по-стари от 70 години.
дози # 946; -arenoblokatorov за лечение на пациенти със ЗСН, фиксирани национални насоки бруто образуването на основен и АРВ са представени в таблица 5.10.