фармакология
Фармакологично действие - антибактериален.
Свързани с бактериалната рибозома, предотвратяване на образуването на иницииране сложни функционални 70S - основен компонент на процеса на транслация по време на синтеза на протеини.
Фиг.1 молекулна формула линезолид
Линезолид е активен (както ин витро, както и резултатите от клинични проучвания за лечение на редица инфекции) срещу аеробни и факултативни Грам-положителни микроорганизми: Enterococcus faecium (само ванкомицин-резистентни щамове), стафилококус ауреус (включително метицилин-резистентни щамове), Streptococcus agalactiae, Streptococcus пневмония (включително мултирезистентна щамове - MDRSP *, вижте "Приложение"), Streptococcus pyogenes ..
За повечето (≥90%) щамове на следните микроорганизми ин витро минималната инхибиторна концентрация избран линезолид, но ефикасността и безопасността на клинично приложение при лечението на инфекции, причинени от тези средства не е установена в подходящи и добре контролирани проучвания: аеробни и факултативни Грам-положителни микроорганизми - Enterococcus фекалии (включително ванкомицин-резистентни щамове), Enterococcus faecium (vankomitsinochuvstvitelnye щамове), Staphylococcus Epidermidis (включително метицилин-резистентни щамове), Staphylococcu и Haemolyticus, Streptococcus зеленеещи, някои аеробни и факултативни грам-отрицателни бактерии - Pasteurella multocida.
Устойчиви на линезолид: Haemophilus инфлуенца, Moraxella catarrhalis, Neisseria SPP. Enterobacteriaceae SPP. Pseudomonas SPP. Postantibiotic ефект ин витро (РАЕ) за стафилококус ауреус е около 2 часа. В експериментални животински модели ин виво PAE е 3,6-3,9 часа за стафилококус ауреус и Streptococcus пневмония, съответно.
Микробната резистентност спрямо линезолид развива бавно от многостъпални 23S рибозомни РНК мутации и се среща с честота по-малко от 110-9 - 110-11.
Линезолид е обратим неселективен инхибитор на МАО.
При поглъщане бързо и широко абсорбира от стомашно-чревния тракт, бионаличността на приблизително 100%. Когато мазна храна, получаващи удължено Ттах от около 1.5 часа до 2,2 часа и Cmax се намалява с около 17%. Въпреки това, общата експозиция на линезолид, определена като AUC0-∞, не се променя; Линезолидът може да се приема независимо от времето за хранене. Плазмата се свързва с протеини в 31%. Ниво в плазмата над MPK90 чувствителни микроорганизми по време на интервала между администрации. Тя прониква в тъканите, Vss е 40-50 литра. Постоянна концентрация кръв се определя на 2-3 дни на приложение. Когато еднократен перорален прием на 400 или 600 мг като таблетки, покрити таблетки, Cmax се достига след 1.52 часа и 1.28 (стандартно отклонение (SD) - 1,01 и 0,66) и 8.1 и 12.7 пг / мл (SD - 1,83 и 3,96), AUC - 55,1 и 91,4 мкг / мл х (SD - 25 и 39,3), Т1 / 2 - 5.2 и 4.26 ч (SD - 1,5 и 1,65), CI - 146 и 127 мл / мин (SD - 67 и 48), съответно. При двойно поглъщане на 400 или 600 мг като таблетки, обвити таблетки, Cmax се достига след 1.12 часа и 1.03 (SD - 0.47 и 0.62) и в 11 и 21,2 мкг / мл (SD - 4,37 и 5,78), Cmin 3,08 и 6,15 г / мл (SD - 2,25 и 2,94), AUC - 73,4 и 138 мкг / мл х ч (SD - 33,5 и 42,1), Т1 / 2 - 5.4 и 4.69 часа (SD - 1,7 и 2,06), CI - 110 и 80 мл / мин (SD - 49 и 29), съответно. Когато еднократен перорален прием на 600 мг като суспензия Cmax постига след 0.97 часа (SD - 0,88) при 11 мкг / мл (SD - 2,76), AUC - 80,8 мкг / мл х (SD - 35,1), t1 / 2 - 4.6 часа (SD - 1,71), CI - 141 мл / мин (SD - 45). Той се метаболизира до два почти неактивни деривати на карбоксиловата киселина с не-затворен пръстен: gidroksietilglitsina, образуван от неензимно процес и е основен метаболит и aminoetoksiuksusnoy киселина. Отделя чрез бъбреците като gidroksietilglitsina (40%) от непроменен лекарството (30-35%) и aminoetoksiuksusnoy киселина (10%). С фекалии получени gidroksietilglitsina 6% и 3% aminoetoksiuksusnoy киселина.
При деца, клирънсът на повече и намалява с увеличаване на възрастта. При пациенти над 65 години не са се променили значително фармакокинетиката. Жените по-малко Vd клирънс е намален с около 20%.
Фармакокинетика на линезолид не се променя от всяка функция на бъбреците леки, умерени и тежки, но в бъбречна недостатъчност са два основен метаболит на линезолид могат да се обединят и степен на натрупване нараства с тежестта на бъбречна дисфункция. Приблизително 30% от дозата се екскретира в рамките на 3 часа при диализа.
Няма промяна на фармакокинетичните параметри с нарушена чернодробна функция светлина (Child-Pugh клас А) и вторичното (Pugh клас В дете) степен. Фармакокинетиката на линезолид при пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child Pugh Class C) не е проучена.
Използването на Линезолидът наркотици
Лечение на инфекции, причинени от чувствителни Грам-положителни микроорганизми.
Инфекции, причинени от ванкомицин-резистентни щамове на Enterococcus faecium, включително придружен от бактериемия.
Придобита в обществото пневмония. причинена от Staphylococcus Aureus (метицилин чувствителни и метицилин-резистентни щамове) или Streptococcus пневмония (включително мултирезистентни щамове - MDRSP *).
Придобита в обществото пневмония, причинена от Streptococcus пневмония (включително щамове, резистентни - MDRSP *), в това число случаи, придружени от бактеремия или стафилококус ауреус (само метицилин чувствителни щамове).
Сложни меките тъкани, включително инфекции при синдрома на диабетно стъпало кожата и не е придружен остеомиелит, причинена от Staphylococcus Aureus (метицилин чувствителни и метицилин-резистентни щамове), Streptococcus pyogenes или Streptococcus agalactiae.
Неусложнена инфекции на кожата и меките тъкани, причинени от Staphylococcus Aureus (само метицилин чувствителни щамове) или Streptococcus pyogenes.
* - щамове с множествена резистентност към антибиотици (мултирезистентни Streptococcus пневмония - MDRSP), включително щамове рано известни като ПРСР (пеницилин-резистентни S. пневмония), и щамове, устойчиви на две или повече от следните антибиотици: пеницилин (в ≥2 MIC мкг / мл), цефалоспорини II поколение (например цефуроксим), макролиди, тетрациклини, триметоприм и / сулфаметоксазол.
Противопоказания
свръхчувствителност; едновременно приемане на лекарства, инхибиращи МАО А и МАО-В, както и 2-седмичен период след прекратяване на приемането; при липса на проследяване на кръвното налягане не трябва да се използва с неконтролирана хипертония. феохромоцитом, тиреотоксикоза, и едновременно с такива лекарства като епинефрин, норепинефрин, допамин, добутамин (евентуално повишено кръвно налягане); в отсъствието на внимателно наблюдение на пациенти с възможно развитие на серотонинов синдром не трябва да се използва в карциноиден синдром, както и едновременно с инхибитори на обратното захващане на серотонина, трициклични антидепресанти, агонисти на 5-НТ1 рецептори (триптани), буспирон.
Ограничения за използването на линезолид с наркотици
Бъбречна недостатъчност (клинично значение натрупване две метаболити на линезолид при пациенти с тежки пациенти с бъбречна недостатъчност не е проучена), чернодробна недостатъчност (клинични данни са ограничени), бременност. по време на кърмене.
Прилагане на бременност и кърмене
Страничните ефекти на Линезолидът
Най-честите съобщавани по време на клинични изпитвания на линезолид нежелани реакции са диария, главоболие, гадене.
От нервната система и сетивните органи: 1-10% - главоболие, световъртеж, безсъние, промени във вкуса, промяна в цвета на езика.
Сърдечно-съдовата система и кръв (кръв, хемостаза): 1-10% - тромбоцитопения.
От храносмилателния тракт: 1-10% - диария. гадене, повръщане, запек; 0,1-1% - кандидоза на устната лигавица, нарушения на чернодробната функция, включително повишена ALT, AST, алкална фосфатаза, билирубин.
За кожата: 1-10% - обрив.
Други: 1-10% - треска, вагинална кандидоза. гъбични инфекции; 0.1-1% - промени в лабораторните показатели, включително увеличаване на концентрацията на триглицериди в кръвта, нарастващи концентрации на пролактин, повишена лактат дехидрогеназа активност, липаза, амилаза, нивата на креатинин.
От нервната система и сетивните органи: 1-10% - главоболие, световъртеж.
От дихателната система: 1-10% - инфекция на горните дихателни пътища, фарингит, кашлица.
От храносмилателния тракт: 1-10% - диария, гадене, повръщане, коремна болка (обща и местна), редки изпражнения.
За кожата: 1-10% - обрив; 0,1-1% - сърбеж.
Други: 1-10% - повишена температура, травма; 0.1-1% - промени в лабораторните показатели, включително еозинофилия, повишени нива на триглицериди в кръвта, повишен ALT активност, липаза, серумния креатинин.
От нервната система и сетивните органи: периферна невропатия, оптична невропатия (понякога води до загуба на зрението), серотонин синдром, припадъци.
Сърдечно-съдовата система и кръв (кръв, хемостаза): миелосупресия (включително анемия, левкопения, панцитопения, тромбоцитопения).
От храносмилателния тракт: обезцветяване на емайла на зъбите и езика.
Алергични реакции: анафилаксия, ангиоедем, булозни кожни лезии, подобни на синдром на Stevens-Johnson.
Взаимодействие с други лекарства
Линезолид не е индуктор на цитохром Р450 изоензими в плъхове. Освен това, няма клинично значим инхибиторен ефект на линезолид в човешки изоформи CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Въз основа на тези данни, не се очаква да повлияе фармакокинетиката на линезолид върху други лекарства, метаболизирани с участието на тези ензими. Едновременното използване на линезолид и варфарин (CYP2C9 субстрат) не се променя значително фармакокинетичните характеристики (S) -varfarina. Варфарин и фенитоин (CYP2C9 субстрат) може да се използва във връзка с линезолид, без да променят режима на дозиране.
С едновременното използване на линезолид с азтреонам или гентамицин променя фармакокинетиката на тези лекарства са били забелязани.
Проучване при здрави доброволци (п = 16) показват, че оралното приложение на линезолид 600 мг два пъти дневно в продължение на 2.5 дни с / без рифампицин (силен индуктор на цитохром Р450) 600 мг веднъж на ден в продължение на 8 дни в случай на едновременно приложение на тези лекарства линезолид Cmax намалява с 21%, AUC - 32%. Механизмът на това взаимодействие не е напълно изяснен и могат да бъдат свързани с индуцирането на чернодробните ензими; клиничното значение на това взаимодействие е неизвестен. Други силни индуктори на чернодробните ензими (например, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) може да предизвика същата или линезолид излагане малък спад.
Тъй линезолид е обратим неселективен инхибитор на МАО, може да е възможно взаимодействие с адренергични и серотонинергични агенти.
При пациенти, получаващи линезолид може да бъде обратимо повишаване на кръвното налягане в отговор на симпатикомиметични, вазопресорни или допаминергични средства.
Например, в изследване на здрави доброволци с нормално кръвно налягане е показано, че псевдоефедрин и фенилпропаноламин причина обратимо повишаване на кръвното налягане. Показано е, че средната максимална увеличението Sad от изходното ниво е 32 мм живачен стълб (Обхват: 20-52 mm Hg) и 38 mm Hg (Обхват: 18-79 mm Hg), докато използването на линезолид с псевдоефедрин или фенилпропаноламин, съответно.
Подобни изследвания при пациенти са проведени с артериална хипертония.
трябва да се намали допълнително необходимо Началната доза на адренергични средства, такива като допамин или епинефрин да извърши избор на титриране на дозата за постигане на желания отговор.
Серотонинергични средства. Комбинираното използване на линезолид и серотонинергични лекарства не е свързано с развитието на синдром на серотонин в клинични проучвания Фаза 1, 2 и 3. Има спонтанни съобщения за серотонинов синдром, свързан с едновременната употреба на линезолид и серотонинергични лекарства, включително и SSRIs. При пациенти, които са лекувани с линезолид и в същото време получават серотонинергични лекарства трябва да бъдат внимателно наблюдавани.
При определяне линезолид форма за инфузия едновременно с други лекарства, всяко лекарство трябва да се прилага отделно.
Инфузионен разтвор фармацевтично несъвместим с разтвори на амфотерицин В, хлорпромазин, диазепам, фенитоин, еритромицин, ко-тримоксазол.
Разтвор за инфузия е химически несъвместими с цефтриаксон натрий.
Линезолид форма на инфузионен разтвор е съвместим със следните разтвори: 5% разтвор на декстроза, 0.9% разтвор на натриев хлорид, лактатен Рингеров разтвор за инжекции.
Взаимодействие с трициклични антидепресанти
Има съобщения за развитие на синдром на потенциално животозастрашаващи серотонин с едновременната употреба на трициклични антидепресанти от групата дибензазепин (като кломипрамин, имипрамин) и линезолид. В тази връзка, пациенти, които са лекувани с линезолид противопоказано рецепция имипрамин или кломипрамин.
свръх доза
Лечение: симптоматична терапия; мерки, насочени към поддържане на гломерулна филтрация, хемодиализа.
Дозиране и администрация
Предпазни мерки за използването на наркотици Линезолидът
Линезолид не е показан за лечение на инфекции, причинени от грам-отрицателни организми. Когато установена инфекция, причинена от грам-отрицателни патогени съпътстващо / или има съмнение за това, трябва да има допълнителна терапия.
При лечението на линезолид може да се развие миелосупресия (включително анемия, левкопения, панцитопения, тромбоцитопения) (виж. "Странични ефекти. Пост-маркетингов опит"). След прекратяване на хематологични параметри връща на нивото виждал преди лечението. При пациенти, получаващи линезолид, трябва да се провежда седмично наблюдение на кръвни параметри, особено когато продължителността на лечението на повече от 2 седмици, с история на миелосупресия, докато получаване на лекарства, които намаляват броя или нивото на хемоглобина или функционални свойства на тромбоцитите; при пациенти с хронична инфекция на фона на предварително или едновременно с антибиотик линезолид. При пациенти с тежка миелосупресия терапия с линезолид трябва да се преустанови.
Следва да се има предвид възможността за псевдомембранозен колит.
Линезолид в лечението, както и при лечението на други антибактериални агенти, има случаи на Clostridium труден свързана диария. Когато предполагаемо или потвърдено Clostridium труден свързани диария може да се наложи прекъсване на лечението и извършване на съответните мерки, в това число попълване на течности и електролити, протеин Специфично антибиотична терапия, активни срещу Clostridium труден или хирургично лечение (клинично показано).
Има постмаркетингови съобщения за развитие на лактатна ацидоза при пациенти, лекувани с линезолид (вж. "Странични ефекти. Пост-маркетингов опит"). Пациентите, при които лечението на рецидивираща линезолид случва гадене или повръщане, или ацидоза необяснима редукция на бикарбонати, изисква внимателно наблюдение от лекар.
В периода след пускане на пазара е имало случаи на периферна и оптична невропатия (вж. "Странични ефекти. Пост-маркетингов опит"), най-вече при пациенти, получаващи линезолид за повече от 28 дни. Замъглено виждане, са били докладвани при пациенти, които са използвали по-малко от 28 дни от линезолид. Ако пациентът има симптоми на зрителната функция, като например промяна в зрителната острота, промени в цветното зрение, замъглено зрение, дефекти в зрителното поле, трябва незабавно да се консултирате с офталмолог. Трябва да се следи зрителната функция при всички пациенти, получаващи линезолид за повече от 3 месеца, както и всички пациенти с нововъзникващи симптоми от обезценка, независимо от продължителността на лечението. С развитието на периферната или оптична невропатия, за да продължи лечението с линезолид трябва да се направи оценка на потенциалния риск.
Пациентите, които са на хемодиализа, линезолид се прилага след диализата.
По време на лечението трябва да се избегне храни, съдържащи тирамин (включително сортова бира, пушена шунка).
следвам
Свързани статии