(73) патента (а):
Затворено акционерно дружество "Biocom" (RU)
(54) Твърдите дозирани форми на клопидогрел и метод за производството им
Изобретението се отнася до областта на фармацевтичната промишленост и се отнася до твърда дозирана форма като antiaggregation активност, включваща, в тегловни%: клопидогрел хидрогенсулфат - 15-45 ;. микрокристална целулоза - 7-20; талк - 1-3; кроскармелоза натрий - 1-4; ниско молекулно тегло поливинилпиролидон - 0.3-10; стеаринова киселина и / или нейни соли - 0,5-1; . Лактоза - останалата част и обвивката, съдържаща в тегловни%: титанов диоксид - 8-30; полиетилен - 6-28; талк - 5-25; кармин - 03-2,5; жълт алуминиев лак - 0.05-1; червено алуминиев лак - 0,01-0,5; хинолин жълт алуминиев лак - 0,01-0,05; поливинилов алкохол - останалото. Описва метод за получаване на дозираната форма. 2N. 5 и ZP Предшестващо състояние е таблица 2.
Изобретението се отнася до фармацевтичната промишленост, а именно да се твърда дозирана форма, незабавно освобождаване като антиагрегационен действие, за профилактика на исхемични нарушения при пациенти с атеросклероза, както и метод за неговото получаване.
Клопидогрел се приема орално 75 мг на ден, независимо от хранене. лечение клопидогрел трябва да започне в период от няколко дни до 35 дни при пациенти след миокарден инфаркт и от 7 дни до 6 месеца при пациенти след исхемичен инсулт. Пациенти с остри коронарни синдроми без ST елевация клопидогрел лечението трябва да започне с единична доза от 300 мг, и след това продължават дозата от 75 мг на ден в комбинация с ацетилсалицилова киселина в доза от 75-325 мг на ден. Не се изисква коригиране на дозата Clopidogrel при пациенти в напреднала възраст и пациенти с бъбречно увреждане. Продължителността на лечението с клопидогрел не е установена, но се използва режимът на лечение до 12 месеца. Максималният ефект се наблюдава след 3 месеца лечение.
Когато поглъщане на клопидогрел се абсорбира бързо. Времето за достигане на максималната серумна концентрация достига след около 1 час след приложението. Абсорбцията е приблизително 50% и е независимо от едновременен прием на храна. Основната част на клопидогрел и основната му метаболит (съответно 98 и 94%) е обратимо свързва с плазмените протеини. Клопидогрел е пролекарство. Активен метаболит - тиол производно - е образувана чрез окисление на клопидогрел да oksoklopidogrela последвано от хидролиза. Това окисление се извършва с участието на цитохром P450. Активният метаболит, който може да бъде изолиран ин витро, се свързва бързо и необратимо с тромбоцитните рецептори и инхибира тяхното агрегация. Той не се открива в серума. След еднократно или многократно приложение в урината от 50% се освобождава, и изпражненията - 46% от дозата на клопидогрел. Полуживотът на основния метаболит след еднократно или многократно приложение на клопидогрел е 8 часа.
клопидогрел лекарства се използват за профилактика на исхемични събития при пациенти с атеросклероза (инфаркт на миокарда, удар, тромбоза, периферна артериална болест, внезапна сърдечно-съдова смърт), включително исхемичен инсулт (от 7 дни до 6 месеца), миокарден инфаркт (от няколко дни до 35 дни след инфаркт), срещу диагностицирани периферно артериално заболяване и остър коронарен синдром (ACS) без повдигане сегмент ST (нестабилна ангина или инфаркт на миокарда без зъб Q) в комбинация с atsetils alitsilovoy киселина.
Целта на настоящото изобретение е да осигури твърда дозирана форма на клопидогрел хидрогенсулфат под формата на таблетки с висока механична якост и бързо освобождаване на активния компонент. Бързото разтваряне (висока бионаличност) на клопидогрел активно вещество осигурява намаляване на времето за поява на терапевтичен ефект се постига чрез внимателно подбрани и качествен състав и количествено съотношение на спомагателните компоненти.
Избор на специфични добавки към твърда дозирана форма на клопидогрел хидрогенсулфат усложнява от факта, че фармакологично активното вещество не притежава добра течливост, така разпределяне на веществото в състава е неравномерно. В допълнение, клопидогрел хидрогенсулфат проявява агресивни свойства: в директна компресия се придържа към натиснете инструмент, който го кара да ръжда.
В тази връзка, доста трудно да се намерят приемливи средства за създаване на лекарствени форми на клопидогрел хид, отговаряща на всички изисквания на XI на GF, прости на метод хардуер дизайн.
Проблемът се решава с това, че дозираната форма на твърдо вещество, имащо antiaggregation ефект, се състои от сърцевина, съдържаща като активна клопидогрел вещество под формата на неговата фармацевтична сол хидрогенсулфат и помощни компоненти - лактоза, микрокристална целулоза (МСС), талк, стеаринова киселина и / или неговата . соли, и черупка, където ядрото допълнително съдържа натриев кроскармелоза (primellozu), ниско молекулно тегло, поливинилпиролидон (PVP) в следното съотношение, тегловни%:
задачи в специфични изпълнения на изобретението се постига с това, че в състава на препарата, използван две марки на лактоза - лактоза "200 меша" и лактоза "Spreydray".
В специфични изпълнения, задачата се решава с това, че за получаването на черупката на твърди формулировка използва система завършен прах "Opadry II».
Задачата се решава чрез метод за получаване на твърда дозирана форма, съдържаща мокро гранулиране на прахообразната смес на клопидогрел хидрогенсулфат и част от лактоза предварително приготвен воден разтвор на поливинилпиролидон с ниско молекулно тегло, на мокър гранулат сушене, пресяване и смилане, смесване на получения продукт с останалата част от лактоза, МСС и кроскармелоза натрий, последвано от разпрашаване смес от талк и стеаринова киселина и / или нейни соли, таблетиране, докато получаване обезпрашаване nnyh таблетки и черупка, които се прилагат чрез разпръскване на водна суспензия, съдържаща поливинилалкохол, титанов диоксид, полиетилен гликол, талк, кармин, жълт алуминиев лак, червено алуминиев лак и хинолин жълт алуминиев лак.
В специфични изпълнения, задачата се решава с това, че по време на първия етап на претендирания метод на мокро гранулиране, като се използва лактозата, представено с марка лактоза "200 меша", а във втория етап на процеса смесване, получен в първия продукт от етап с останалите помощни вещества се добавят лактоза " Spreydray ".
Изборът на подходящи специфични добавки за получаване на фармацевтичен състав на клопидогрел хидрогенсулфат в твърда дозирана форма е не само, причинени от необходимостта съвместими спомагателни компонент с активното вещество, лишаване вещество неговите корозионни свойства, да се постигне равномерност на дозирането и образува твърда таблетка, но също така се постигне висока скорост на клопидогрел освобождаване за осигуряване достъпа на всмукване.
Основните формиращите добавки в състава на изобретението твърди дозирани форми са лактоза и микрокристална целулоза.
Помощни вещества имат добра течливост и формуемост, така че създаването на необходимата маса и обем, и спомагат за поддържане на определена форма на таблета.
Като свързващо вещество в твърда дозирана форма, като се използва ниско поливинилпиролидон молекулно тегло.
Действие се дължи на способността на свързващото вещество за залепване по време на гранулиране помощни вещества и на активния компонент, което допринася за поддържане на отделните частици заедно и последващо образуване на гранулите, като следствие увеличаване на здравината на таблетката.
Смес на помощните вещества и свързващо вещество компонент в количества по-големи от посочено, не осигурява скорост добро освобождаване на активното вещество, и в по-малко - влошава стабилност и формиращ свойства на таблетката.
Като вещество позволява бързо механично разрушаване на таблетки в течна среда, бързото освобождаване на активното вещество и бързото му абсорбция и следователно осигуряване на терапевтичен ефект се прилага кроскармелоза натрий (primelloza).
Действие на кроскармелоза натрий като дезинтегрант, се дължи на факта, че поради високата си капацитет за усвояване увеличава порьозността на таблетката поради образуването на хидрофилни пори, през които течността прониква в таблетката и го унищожава.
Наличието на кроскармелоза натрий в количество претендира създава оптимални условия за течност проникване в порите и осигурява бърза абсорбция на клопидогрел хидрогенсулфат. Натриев кроскармелоза в по-големи размери от претендира, не осигуряват необходимата скоростта на освобождаване на активното вещество, и в по-малко - влошава разтворимостта на таблетките и следователно намалява скоростта на освобождаване на активното вещество.
Както антисептични средства защитни натиснете инструмента за залепване на поансоните на масата на таблетката и стените на матриците и таблетка теглото на придаване течливост, се използва талк и стеаринова киселина и / или нейни соли, за предпочитане магнезиев стеарат.
Използване на стеаринова киселина и / или негова сол и талк в посочените количества осигурява постоянна маса изтичане таблетка от бункера в матрицата, която гарантира точността на дозиране на активното вещество, помага за облекчаване на изваждането на таблетки от матрицата, предотвратява образуването на драскотини по стените на матрицата, предотвратява залепването на масата на таблетката към стените удари и матрици, както и частици залепване една към друга. Също така, глиданти премахване електростатичен заряд от частиците на вещества, които също така подобрява тяхната течливост.
Тъй като стеаринова киселина и нейните соли са хидрофобни вещества, те пречат на проникването на течността в порестата структура на таблетката, което възпрепятства неговото разпадане. Следователно, повече от претендирания количеството на тези вещества понижава разпадането на дозираната форма, и минималното количество влошава течливост.
Таблица 1 показва пример за състава на клопидогрел хидрогенсулфат медикамент в твърда дозирана форма, получена съгласно претендираното изобретение.
Хинолин жълто алуминиев лак
Едно изпълнение на изобретението съгласно метода за получаване на твърда дозирана форма е представена по-долу.
Гранулатора се зарежда с лактоза "200 меша" и клопидогрел хидрогенсулфат. Прахообразната смес се смесва и навлажнена предварително приготвен воден разтвор на поливинилпиролидон с ниско молекулно тегло, като се разбърква, сместа се втрива с помощта на сито с диаметър на отвора от 0.8-1.0 мм. Получените гранули се сушат при температура от 45-50 ° С до остатъчно съдържание на влага от не повече от 2.0%. Сухите гранули се подлагат на процес на калибриране чрез пресяване и смилане с помощта на сито с диаметър на отвора от 0.5-0.8 мм.
Във втория етап на метода полученият продукт се зарежда в миксер, добавя лактоза "Spreydray", микрокристална целулоза и натриева кроскармелоза и провеждане на пълно смесване на компонентите, за да се постигне хомогенност на разпределението им в масата на таблетката и, като следствие, точността на дозиране. За равномерно разпределение на свободни компоненти за смесване във втория етап се извършва в продължение на 90 минути.
След това, в смесителя се зарежда с талк и магнезиев стеарат. След приключване на смесването и разпрашаване получената хомогенна маса таблетка се отнася до етапа на таблетиране.
Механичната якост на таблетките зависи от налягането на уплътняване се използва за таблетиране. Съгласно метода в съгласно изобретението, за предпочитане се използва прогресивно пресоване, т.е. увеличава постепенно в ротационна таблетна машина. Таблетирането се осъществява с едновременно обезпрашаване получените таблетки.
Покритие на таблетки ядра се извършва в барабанен тип. Филм образуване на водна суспензия, съдържаща поливинилалкохол, титанов диоксид, полиетилен гликол, талк, кармин, жълт алуминиев лак, червено алуминиев лак и хинолиново жълто алуминиев лак, се разпръсква през дюзи върху таблетките, които са едновременно изсушават с топъл въздух при постоянно разбъркване в ротационен перфориран барабан.
Таблица 2 показва състава на таблетките в посочените диапазони, които са били подложени на изследвания съотношения: разпадане, разтваряне, якост, устойчивост на износване, както и стабилност при съхранение.
Всички таблетки имат висока степен на разтворимост на активното вещество (скорост на FAK - най-малко 70% (Q) за 45 минути) и дезинтегриращи таблетките (скорост на FAK - не повече от 30 минути): Рецептура 1 - 99.6% за таблетката дезинтегриращи в 8 45 мин, форма 2 - 99.1% за таблетката дезинтегриращи в 8:57 минути, формулировка 3 - 98,9% за таблетката дезинтегриращи в 8:51 минути, формулировка 4 - 99.5% за таблетката дезинтегриращи рамките 8:50 минути, формулировка 5 - 99,3% за таблетката дезинтегриращи в 08:52 мин; Състав 6 - 99,7% за таблетката дезинтегриращи в 08:47 мин; Формулировка 7 - 99,2% за таблетката дезинтегриращи в 8:48 минути.
Таблетки състави са дадени в Таблица 2 имат висока якост и устойчивост на износване:
якост на формулировка 1-65 N, абразия съдържание - 99,1%; Сила Състав 2-67 Н, абразия съдържание - 99,2%; Формулировка 3 сила - 69 N, абразия съдържание - 99,3%; Формулировка 4 якост - 70 N, абразия съдържание - 99,7%; Състав 5 сила - 68 N, абразия съдържание - 99,8%; Формулировка 6 сила - 70 N, абразия съдържание - 99,5%; Формулировка 7 сила - 69 N, абразия съдържание - 99,3%.
Всички състави, посочени в таблица 2, показват стабилност при съхранение в продължение на 3 години.
Внимателно избран качествен състав и количествено съотношение на компонентите причиняват за получаване на твърда дозирана форма на клопидогрел хидрогенсулфат, отговаря на всички изисквания на XI в GF, висока адаптивност на производство се използват наличните ексципиенти, като същевременно се гарантира висока скорост дезинтегриращи и бързо освобождаващи таблетки с активно вещество.
Настоящият метод осигурява пълна механизация производствения процес и висока производителност, чистота и хигиенни таблетки точност и скорост на освобождаване на активното вещество, добра стабилност на твърдата дозирана форма по време на съхранение на дозиране.
1. Дозирана форма твърдо вещество като antiaggregation активност, състояща се от сърцевина, съдържаща като активно вещество клопидогрел хидрогенсулфат и желани добавки, включително лактоза, микрокристална целулоза, талк, стеаринова киселина и / или нейни соли, и черупка, където ядрото допълнително състои кроскармелоза натрий, и ниско молекулно тегло поливинилпиролидон в следното съотношение,% тегл.:
2. твърда дозирана форма съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че лактоза се използва като ко-лактоза и лактоза 200 меша Spreydray.
3. твърда дозирана форма съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че солта на стеаринова киселина е магнезиев стеарат.
4. твърда дозирана форма съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че мембраната се използва за получаване на прах системи Opadry II.
5. Метод за получаване на твърда дозирана форма съгласно претенция 1, включващ етапите на смесване на прах на клопидогрел хидрогенсулфат и част от лактоза, получената смес се навлажнява с воден разтвор на поливинилпиролидон с ниско молекулно тегло, мокрият гранулат се суши, пресява и смила, полученият продукт се смесва с останалата част от лактоза, микрокристална целулоза и кроскармелоза натрий, поръсва със смес от талк и стеаринова киселина и / или нейни соли, таблетирани с едновременно обезпрашаване получават таблетки, след което таблетките -kernel обвивка прилага чрез разпръскване на водна суспензия, съдържаща поливинилалкохол, титанов диоксид, полиетилен гликол, талк, кармин, жълт алуминиев лак, червено алуминиев лак и хинолиново жълто алуминиев лак.
6. Метод за приготвяне на състав съгласно претенция 5, характеризиращ се с това смесените прахове на клопидогрел хидрогенсулфат и лактоза 200 меша, получената смес се навлажнява с воден разтвор на поливинилпиролидон с ниско молекулно тегло, мокрият гранулат се суши, пресява и смила, полученият продукт се смесва с лактоза Spreydray, микрокристална целулоза и кроскармелоза натрий , поръсва със смес от талк и стеаринова киселина и / или нейни соли, таблетирани с едновременно обезпрашаване получават таблетки, тогава таблетка ядро-обвивка прилага чрез разпрашаване eniya водна суспензия, съдържаща поливинилалкохол, кармин, титанов диоксид, полиетилен гликол, талк, жълт алуминиев лак, червено алуминиев лак и хинолиново жълто алуминиев лак.
7. Метод за получаване, съгласно претенция 5, характеризиращ се с това, че методът на таблетиране използва прогресивно пресоване.
регистрирате интелектуална
индустриалната собственост
125009, Москва, TSENTR,
Bpyusov платно. d.7-61
Свързани статии