TL Lapin
Клиника пропедевтика вътрешни болести, гастроентерология и ги Hepatology. VH Василенко ВМА. IM Сеченов, София
Инхибиторите на протонната помпа са бензимидазолови производни. Те се различават един от друг радикали на структурата на пиридинови и бензимидазолови пръстени. Механизмът на действие на различни представители на този клас е един и същ, разликите са свързани основно с фармакокинетиката и фармакодинамиката.
Метод секрецията на солна киселина от париетални клетки на базата на трансмембранен транспорт на протоните и директно извършва специфична протонната помпа - Н +, К + -зависима АТРаза. При активиране на ензимни молекули са включени в мембраната на секреторните каналчета на париеталните клетки, дължащи се на АТР и трансфер на енергия на водородните йони от клетките в лумена на жлеза, ги обмен на калиеви йони от извънклетъчното пространство. От цитозола париеталните клетки (в резултат на градиента на концентрация на К +) са разположени хлорни йони (Cl-), в резултат на лумена на секреторни каналикулус изпълваща клетки изглежда солна киселина. Чрез действието на Н +, K + -ATPase създава значителна концентрация градиент на водородни йони, и значителна разлика е разположен между рН париеталната клетка цитозол (рН 7.4) и лумена на секреторен каналикулус (рН
1). инхибитори на протонната помпа са слаби основи, които се натрупват в киселата среда на секреторните каналчета на париеталните клетки са в непосредствена близост до прицелната молекула. Там бенз претърпяват някои промени: има своя протонацията и трансформация в тетрациклична sulfenamide. По този начин, те се движат в функционалната им форма на прекурсор (пролекарство). За активиране бензимидазол важно кисело рН, което трябва да бъде по-ниска от рКа на азота на пиридиновия пръстен (раздел. 1) [17].
Таблица. 1. Стойностите на рКа на различни инхибитори на протонната помпа
Гореспоменатите разлики в структурата на инхибитори на протонната помпа, свързани предимно радикали на пиридиновия пръстен, определят специални свойства на отделните членове на този клас. Например, рабепразол най-изгодна поради рКа стойности могат да бъдат превърнати в активна форма в по-широк рН диапазон от омепразол, пантопразол или ланзопразол; тя отива в sulfenamide по-бързо от другите инхибитори на протонната помпа, което причинява бърза блокада на Н +, K + -ATPase. Поради рКа стойност, натрупване рабепразол в натрупването на париеталната клетка надвишава десетократно други инхибитори на протонната помпа. Следва обаче да се отбележи, че клиничната печеливша този имот не: концентрацията на инхибиторите на протонната помпа в секреторните каналчета в париеталните клетки 1000 пъти по-голяма от тяхната концентрация в кръвта; В допълнение, рН в секреторните каналчета благоприятства бързо активиране на тези лекарства.
Тетрациклични sulfenamide заредена, следователно не е в състояние да прониква през мембраната и не оставя киселата отделение в секреторните каналчета на париеталните клетки. В тази форма на инхибитори на протонната помпа образуват силни ковалентни връзки с цистеинови остатъци меркаптогрупа Н +, K + -ATPase да инхибират ензима конформационни преходи, и е "изключен от работа." Инхибиране на Н +, K + -ATPase, необратимо заместени бензимидазоли. За да започне отново париеталната клетка секреция киселина изисква синтез на нови протонна помпа без връзка с инхибитора. Продължителността на лекарствен ефект се определя от честотата на опресняване на протонни помпи. Известно е, че половината от молекулите на Н +, K + -ATPase се актуализира при хора за 30-48 часа - това води до продължително инхибиране на киселина производство. Когато първото приемане на протонната помпа инхибитор антисекреторен ефект не е максимум, тъй като не всички молекули на Н +, K + -ATPase активирана (вградена в секреторния мембрана) и може да бъде частично в цитозола. Когато тези молекули, както и новосинтезирано помпа появяват върху мембраната, те реагират с последващи дози от лекарството и антисекреторен ефект е напълно реализирани. [16]
Въз основа на механизма на действие, антисекреторен ефикасността на инхибитори на протонната помпа, се определя от: 1) състоянието на Н +, K + -ATPase (брой на активните помпи, скоростта на подновяване им) и 2) площта под кривата описва зависимостта на концентрацията на лекарството в кръвта по време (AUC - площ под кривата), - функция на бионаличност и дозата.
Резорбция и разпределение
След перорално приложение на инхибитора на протонна помпа се среща в тънките черва (ентеросолвентни препарати), и лекарството влиза в кръвния поток. Той е бил транспортиран до мястото на действие - париеталните клетки на стомашната лигавица и чрез дифузия се натрупва в лумена на секреторните каналчета. Има преход към активната форма - sulfenamide, което позволява свързване към тиоловата група на цистеина, съставена от протонната помпа и пречене на този ензим. инхибитори на протонната помпа са разпределени главно извън клетката и имат малък обем на разпределение. Основната характеристика на този клас от лекарства е селективно натрупване в киселата среда на секреторните каналчета париеталните клетки. Натоварени (протониран) форма на заместени бензимидазоли проникне през биологични мембрани по-лоши от незаредени, така че те се концентрира където рН е под рКа.
Бионаличността, метаболизъм и елиминиране
След абсорбция в тънките черва всяка протонна помпа инхибитор на черния дроб, където метаболизъм се провежда така наречената "първо преминаване". Метаболизмът на всеки инхибитор на протонната помпа в два изоензимите на цитохром P450 - CYP2C19 и CYP3A4. Получените метаболити са неактивни. По този начин, под действието на омепразол се превръща в gidroksiomeprazol CYP2C19 и под действието на CYP3A4 - сулфон. След gidroksiomeprazol под CYP3A4, CYP2C19 и сулфон под превръща в омепразол hydroxysulfone. Метаболити на бъбреците и фекалиите (в съотношение 80:20, съответно).
Поради възможността от генни мутации, кодиращи CYP2C19, в човешката популация има три групи от хора с различен метаболизъм на инхибитори на протонната помпа: 1) хомозиготи с интензивен метаболизъм, 2), хетерозиготи (един мутантен алел) с междинно съединение един от метаболизма и 3) хомозиготи (две мутант алели) с ниска скорост на метаболизъм [25]. полуживот, събирането, инхибитори на протонната помпа AUC зависят от полиморфизъм на CYP2C19 гена, кодиращ. Например, периодът на полуразпад в група от хора с интензивен метаболизъм е около 1 час при хора с ниско метаболизма - от 2 до 10 часа. Има проучвания, показващи, че по-малко рабепразол други инхибитори на протонната помпа зависи от метаболизма, причинени от CYP2C19, тъй като основният път на неговите трансформации в тялото - на неензимно да образуват тиоетер рабепразол [11]. Въпреки това, има доказателства за конвенционален въздействие полиморфизми CYP2C19 върху фармакокинетиката на рабепразол и неговото влияние върху рН [10].
Фиг. 1. Концентрацията на омепразол и езомепразол в плазмата [14]
Тъй като първият инхибитор на протонната помпа, създадена като monoizomer, езомепразол се различава значително от метаболизма на други лекарства в този клас. Стереоизомери (съединение чиито молекули имат една и съща последователност на химични връзки атоми, но различно подреждане на атомите един спрямо друг в пространството) може да се различава в биологична активност. За описание на двойка енантиомери (стереоизомера, чийто молекули са свързани като предмет и несъвместими с него огледален образ) съществува обща номенклатура, базирани на местоположението на химическите групи, по специално атом в молекулата (така наречените хирален център). Двойки оптични изомери обозначени като R (ректус "полето или по часовниковата стрелка") и S (зловещ, "наляво или обратно на часовниковата стрелка"). Езомепразол - на S-изомер на омепразол, единственият наличен инхибитори на протонната помпа, който съществува като чист оптичен изомер. Всички други членове на този клас са смес от R- и S-изомери в равни пропорции (рацемат). Важно е, че взаимодействието на ензим и субстрат стереоселективно и инхибитори на протонна помпа метаболизъм също stereoselektiven. Езомепразол напълно метаболизират от цитохром Р450, но съотношението на метаболизират различни изоензими му R- и S-изомери варира. R-изомер беше почти напълно се метаболизира CYP2C19 (98% 5-хидрокси-метаболит - 94%, 5-О-desmetil- метаболит - 4%). Само 2% R-изомер се метаболизира чрез CYP3A4. S-изомер се езомепразол CYP2C19 метаболизира до много по-малка степен (73%). Така 27% от лекарството се превръща в 5-хидрокси-метаболит, и 46% - 5-О-desmetil- метаболит. Останалите 27% се метаболизира чрез CYP3A4 до сулфон [2]. Последствието е нисш клирънс езомепразол в сравнение с омепразол и R-изомер (3 пъти срещу R-изомер), която определя нейната по-висока бионаличност. С други думи, голям процент от всяка доза на езомепразол остава в кръвта след метаболизъм "първо преминаване" в резултат на това се увеличава количеството на лекарството достигане на Н +, K + -ATPase на париеталните клетки на стомаха. Вероятно такъв метаболизма на езомепразол може да намали зависимостта си от неговата ефективност полиморфизми CYP2C19.
Фиг. 2. AUC на омепразол и езомепразол в диапазон от дози
Показано е, че езомепразол AUC по-голяма, отколкото при същата доза на омепразол и R-изомера [3]. Пациенти с AUC рефлукс в ден 5 езомепразол 20 мг на ден е 80% по-високи, отколкото с омепразол в същата доза. При получаване на езомепразол 40 мг един път на ден (доза признат стандарт), AUC си на 5-ия ден от лечението е 500% по отношение на тази при получаване на стандартна доза на омепразол (20 мг; Фигура 1) [14].. Важно е да се отбележи, че това е да се увеличи дозата на езомепразол води до нелинейно увеличение на AUC, т.е. с нарастващи дози на AUC се увеличава наркотици по-изразени, отколкото го прави по-високи дози, например, омепразол (фиг. 2). Вероятно, това нелинейна зависимост изигра решаваща роля при избора на стандартна доза на езомепразол - 40 мг.
Еднократна доза на инхибитор на протонната помпа осигурява зависим от дозата подтискане на стомашната секреция. При повторно приложение на антисекреторни увеличава ефект в продължение на 4 дни и се стабилизира на Ден 5 (вж. Раздел "механизъм на действие" The).
Има доказателства за по-ясно изразено езомепразол антисекреторен ефект в сравнение с други инхибитори на протонната помпа. [20] Ние се спрем само на проучвания, които сравняват със същата доза на езомепразол и други инхибитори на протонната помпа.
Езомепразол за лечение на GERD
Инхибитори на протонната помпа - лекарства по избор при лечението на ГЕРБ. На първо място, това се дължи на тяхната силна ефект atisekretornym позволяващ контрол intraezofagealny стомашното рН и за дълго време [1,4,8,21]. По-ясно изразен в сравнение с другите бенз, антиулкусен ефект на езомепразол прави този наркотик е изключително обещаваща от гледна точка на лечение на ГЕРБ. Използването на езомепразол в ГЕРБ фокус на няколко мащабни проучвания, проведени на високо технологично ниво. Важно е да се подчертае, че те са включени и двете пациенти с ерозивен езофагит, както и с ендоскопия-отрицателни рефлуксна болест, т.е. Тези проучвания обхващат целия спектър на GERD.
Лечение на ерозивен езофагит
Фиг. 3. Влияние на езомепразол и омепразол в лечение на рефлукс езофагит различна тежест [18]
Езомепразол - само инхибитор на протонната помпа омепразол и надмина други бензимидазоли ефикасността на терапия GERD. Две многоцентрово, двойно-слепи проучвания, сравняващи ефективността на езомепразол (стандартна доза от 40 мг) и омепразол (стандартна доза от 20 мг) по отношение на облекчаване на симптомите и лечението на рефлуксен езофагит. Тежестта на рефлукс при пациентите в изследването бяха оценени в съответствие с критериите на класификацията на Лос Анджелис на болестта [15]. Изследванията са проведени по подобни протоколи в 2425 пациенти [18] е бил включен в един от тях в друга - 1304 [13]. Мепрезор превъзхожда омепразол и облекчаване на симптомите и лечението на езофагит. След 4 седмици на лечение, съгласно Рихтер и сътр. [18], в езомепразол група от пациенти с лечение на езофагит е 13% по-висока, отколкото в групата на омепразол, и в проучването Kahrilas и сътр. [13] - 11%. След 8 седмици на лечение на такива пациенти в групи от езомепразол е по-голяма от 10% и 7%. От решаващо значение е терапевтичния ефект на езомепразол по отношение на лечението на езофагит се яви, независимо от първоначалното си тегло. По този начин по-тежки езофагит (степен В, С и D за класификация LA), лечението на които обикновено е доста сложен проблем, много по-добре съпротива лечение с езомепразол от омепразол. Това се доказва от увеличението на езомепразол превъзхожда омепразол като влошаване езофагит (фиг. 3).
Фиг. 4. Влияние на езомепразол и лансопразол при рефлукс изцеление различна тежест [6]
Поддържаща терапия за GERD
Езомепразол (20 мг - половината от стандартната доза) показват висока ефикасност, когато се използва като поддържаща терапия при пациенти, които са завършили успешно курс на лечение на рефлукс езофагит [12,24], резултатите от две проучвания имат подобен дизайн, са представени в таблица 3.
Таблица. 2. Освобождаване на киселини ерозивен езофагит при прилагането lansaprazola езомепразол и (4 седмици на лечение) [6]
EzomeprazolLansoprazolStatisticheskaya
надеждност
Пълна облекчаване на стомашни киселини различия на четири седмици от лечението (% от пациентите) 62,9% 60,3% надеждно без киселини в стомаха Days (%) 72,5 ± 30,5 70,9 ± 30,8 Не е значително нощувка без киселини (%) 87 1 ± 21,2 85,8 ± 21,7 време да надеждно pervogoischeznoveniya киселини дневно (дни) 1 2 не значително време до устойчиви изчезване киселини дневно (цяла седмица без киселини в стомаха; дни) 07 август надеждно време да pervogoischeznoveniya нощни киселини (дни а) 1 1 няма време за надеждно устойчиви изчезване нощни киселини (киселини в стомаха, без пълна седмица, ден) 1 февруари надеждно
Лечение на ендоскопски отрицателна ГЕРБ
От гледна точка на подобряване на поддържащи проучвания тактика ГЕРБ терапия са от основно значение, когато езомепразол ендоскопия-отрицателни рефлукс в режим на търсене. Доказано е, че това лекарство, пациентът трябва да приема само когато това е необходимо, за да се осигури по-добро качество на живот в сравнение с контролната група от пациентите на плацебо и имат свободен достъп до антиациди. Така, съотношението на пациентите, които са прекъснали изследването поради киселини, езомепразол група е значително по-ниска, отколкото в плацебо групата - 14% и 51% съответно. Пациентите, лекувани с езомепразол, за дълго време изразиха желанието си да продължи да участва в изследването - средно 165 дни в сравнение с 119 дни в групата с плацебо [23]. Установено е, че адекватен контрол на симптомите на достатъчно дълго-ендоскопски отрицателна GERD да 20 мг езомепразол (половината от стандартната доза) 1 до 3 пъти на ден, или дори по-рядко [22,23].
Таблица. 3. Ефективност на езомепразол като поддържаща терапия за ГЕРБ
Изследване% от пациенти в състояние на ендоскопско ремисия след 6 месеца lecheniyaEzomeprazol 20 mgPlatsebo посланик и сътр. [24] 79% 29% Johnson и др. [12] 93% 29%
По този начин, клинични изследвания силно внушават, че езомепразол - първият инхибитор на протонната помпа, monoizomer проектиран като обещаващ начин за лечение на GERD като в най-тежките форми на (ерозивен езофагит) и с не-ерозивен рефлукс. За първи път мета-анализ на сравнителните изследвания на ефективността на различни инхибитори на протонната помпа разкриват между тях лидера при лечение на GERD - това е езомепразол [9].
Свързани статии