Фактори, водещи до имунна недостатъчност в HIV
1. Потенциални заинтересовани страни процеси. В различни части на тази книга, в сравнение потенциалното въздействие на R5-вирус в сравнение с X4 вируси в клиничното протичане на ХИВ инфекция. Въпреки това, ние трябва да се обърне внимание на факта, че патогенезата може да е по-зависима от свойствата на вирусната популация от един-единствен изолат на HIV.
Изследвания полиовирус вирусна РНК показват, че група от вируси с подобни последователности на нуклеотиди (т.е. квазивидове) има по-голяма възможност за еволюционен развитието и адаптирането към новите условия. По този начин, изучаването на отделни изолати на HIV не може да си позволи да направи правилните изводи за патогенезата на инфекциозния процес ин виво.
Процеси, водещи до инхибиране на имунния отговор срещу ХИВ. Получената в смъртта на CD4 + клетки, и загубата на активност на CD8 + клетките все още не са ясно описани. Напротив, загуба на CD4 + -клетки, свързани с действието на много фактори и не е доминиращ фактор, което е основната причина за намаляване на техния брой.
Някои проучвания показват, че е необходимо да се разгледа потенциалното въздействие на пряка инфекция на CD4 + -клетки ХИВ, имунологични нарушения баланс и клетъчните отговори цитотоксични CD8 +. Някои по-ранни изследвания са показали, бързо актуализация на HIV-инфектирани CD4 + -клетките. Това не е в съответствие с модерните идеи, че тези клетки могат да живеят по-дълго.
Понастоящем, обаче, се оказа, че инфекцията е предмет на по-голям брой на CD4 + лимфоцити, по-рано, така че част от CD4 + -клетки смъртни случаи могат да бъдат приписани на директни ефекти на HIV, въпреки факта, че само малък брой клетки активността на вирусна репликация е достатъчно висока, за да причиняват клетъчна смърт. Освен това, концентрацията на CD4 + периферни кръвни клетки, което е маркер за прогресия на заболяването, може да не отразява интензивно унищожаване CD4 + -клетки, които се случва, когато HIV инфекция в стомашно-чревния тракт.
Друга причина за намаляване на функционалната активност на CD4 + -клетки може да бъде увеличаване на експресията на CTLA-4 молекула на CD4 + -клетки в HIV инфекция (най-вероятно се дължи на активирането на имунитет), която е в състояние да намали броя на клетките и анергия. В nepogibshih инфектирани с вирус клетки могат да бъдат нарушени функционална активност, включително способността да произвеждат цитокини (например, IL-2), необходима за нормалната имунна функция.
HIV-1SF2 (D), избран в ранен стадий на инфекция, репликира бавно и образува ниски титри в култура на Т клетки HUT 78.
За разлика от HIV-1SF13 (D), изолирана от пациент със СПИН, умножава бързо и присъства във високи титри в същата клетъчна култура.
Тези и други биологични различия между двата изолати на вируса се използват за вируси разделения в културата nonvirulent и вирулентни щамове,
както и бавнорастящи / нисък титър и бърз растеж / високи щамове титър.
Някои изследвания показват, че инхибирането на активността на CD8 + клетки в HIV репликация може да се възстанови с висок интензитет и засилено увредена имунна функция, което води до смъртта на CD4 + клетки. Съотношението на продукцията на цитокин от 1 и тип 2 диабет може да повлияе на броя на CD4 + -клетките, доминиращата фенотипа на вируса и на имунния отговор. Формулировка Цитокините от тип 1 се наблюдава срещу голям брой CD4 + -клетките, R5 наличие на вируса и изразени CD8 + клетъчно-медииран отговор.
Високото съотношение на IL-2 с IL-10 е показано при пациенти с добра прогноза. Преобладаването на тип 2 имунни отговори, свързани с развитието на болестта. В случай на CD8 + -kletochnyh нецитотоксични отговори срещу HIV развиват IL-2 играе много важна роля. По този начин, укрепването на реакциите на тип 1 може да помогне в борбата срещу ХИВ.
Те могат да са основната причина за имунна активация и CD4 + клетъчна смърт чрез апоптоза. Хиперактивиране CTL отговори в ХИВ-позитивни лица също могат да причинят нарушен имунитет, което води в крайна сметка до развитието на СПИН. CTL реакции могат да доведат до унищожаване на антиген-представящи клетки (АРС) и инхибират активността на нормален клетъчен имунитет, необходими за поддържане на асимптоматични статус. Инфилтрация лимфен възел CTL, която се наблюдава в HIV инфекция, може да доведе до разрушаване на тъкан ин виво. Подобни процеси, по-специално, засягащи костния мозък и тимуса, могат да повлияят на броя на други клетки на имунната система и техните функции.
Накрая, в случай на клетъчни имунни отговори, някои може да реагира CTLs срещу В клетки, които продуцират неутрализиращи антитела, както е в случая, когато вирус инфекция на лимфоцитна хориоменингит вирус (LCMV) в мишки. Инфекция на В клетки нецитопатичните LCMV води до унищожаване на имунните клетки и развитието на персистираща инфекция с тези щамове на вируса. Подобен механизъм може да съществува за вирус R5-фенотип. Например, инфектиран пациент може да бъде разработен неутрализиращи антитела срещу X4 на вируса, което води до включване на производство R5 вирус скоро след сероконверсия.
Възможни причини за намаляване на броя на CD4 + -клетките и намаляване на тяхната активност.
а) прякото действие на вируса.
• Директно инфекция на CD4 + -клетки
• Директен инфекция на CD4 + клетки в стомашно-чревния тракт
• смърт на прогениторни клетки (например, тимуса), дължащи се на инфекция
• Унищожаването на съединителната тъкан на формиране на органите, необходими за поддържане хемопоеза
• Повишена експресия на CTLA-4 в CD4 + -клетките
б) непряко въздействие на ХИВ инфекция.
• доклад цитокин баланс: намаление на производството на IL-2 и IL-10 (т.е., имунните отговори от тип 2)
• ADCC; унищожаване на CD4 + клетки, носещи gp120
• CTL активност срещу нормално CD4 + -клетките, агробизнеса и В клетки
• Развитието на автоантитела
• Активиране на имунната система: клетъчна апоптоза
• инфекции опортюнистични костен мозък (например, CMV или Mycobacterium авиум-M. Intracellulare)
• тумор проникването
• миелотоксични ефекти на лекарствата
• Липса на хранителни вещества
В това намаление активност пациент CD8 + клетки се отразява на способността да инхибира вирусната репликация (у-ос, отляво), се проведе преди смъртта на CD4 + -клетки (у-ос отдясно).
Производство на вирус (*) възобновено след намаляване на антивирусната активност на CD8 + клетки.
2. участие в патогенезата на HIV имунодефицит. Общото заключение е, че потискането на HIV репликация в организма гостоприемник е най-важният фактор за предотвратяване на прогресията на заболяването. Потискане netsitopatogennyh двата щама (които могат да причинят бавно унищожаване на CD4 + -клетки поради индиректни ефекти) и вируси с по-изразени вирулентни свойства (които причиняват директно убиване на клетки и бързо прогресиране на заболяването) зависи от изразените антивирусни клетъчно медиирани реакции. Инхибиране на такива реакции, както изглежда, е основната причина за прогресиране на заболяването.
Важно е, че поддържането на такава антивирусна активност, свързани с действието на цитокини (например, IL-2), получена от основните клетки, податливи на HIV инфекция, т.е. CD4 + лимфоцитите. Тези особености на ХИВ инфекция показват, че за контрола на ХИВ инфекцията от отбранителните системи на организма трябва да бъде баланс в имунната система, свързана с поддържането на достатъчно ниво на активност на двете CD4 + -, и CD8 + -клетки. Това антивирусен отговор нецитотоксична CD8 + -клетките спиране на производството на IL-2 или антивирусно CD8 + -клетките фактор (CAF) може да доведе до вируса на "латентно" състояние и прогресия на заболяването.
Запазването на безсимптомна фаза на инфекцията. очевидно зависи от адекватна CD4 + -клетките произвеждат тип 1 цитокини, включително IL-2, които са необходими за нормална активност на антивирусни CD8 + лимфоцити. CD8 + клетъчна супресия репликация осигури както вирулентни и авирулентни щамове на HIV, и по този начин се осигури нормална работа на CD4 + клетка, и поддържане на потока от асимптоматични инфекции. Инхибиране на такива антивирусна активност на CD8 + клетки чрез намаляване на тип 1 производство на цитокин може да доведе до активиране на HIV от относително латентно състояние и прогресия на заболяването.
Причината за намаляване на производството на IL-2 е неизвестен. Тъй като АПК, предимно дендритни клетки, играят важна роля в индуцирането и поддържането на реакции двете CD4 + - и CD8 + лимфоцити, тя може да бъде свързана с дисфункция на този тип клетки.
Някои изследвания показват, че ко-стимулирането на CD8 + -клетките или ко-култура със зрели дендритни клетки чрез CD28-B7 взаимодействие е ефективен антивирусен отговор CD8 + -клетките.
Реакциите са от значение на хуморален имунитет при предотвратяването на развитието и прогресирането на имунни заболявания, не е известен. Развитие на HIV инфекция се свързва с намаляване на броя на В-клетки на паметта. При тестване автоложни щамове са показали, че неутрализиращи антитела могат да бъдат генерирани по време на инфекцията, въпреки че обикновено в малки количества, и се сравняват с предварително циркулиращия вирус в организма гостоприемник.
Ролята на тези антитела се оказва най-значимите в ранните етапи на ХИВ инфекция. при неутрализиране на вируса и унищожаването на заразените клетки чрез ADCC механизъм може ефективно да се предотврати разпространението на вируса в организма гостоприемник. По-късно хуморален имунен отговор, вероятно не участват в защита срещу ХИВ и може да имат неблагоприятен ефект чрез ADCC или чрез повишаване на производството на антитела.
По този начин, етапите на ХИВ инфекция и развитието на заболяването зависи от много фактори. Всеки от тях е разгледана подробно в тази книга. Основният фактор, който упражнявано от организма гостоприемник са наследствени генетични характеристики на организма, който се определя като чувствителността на клетки към репликацията на ХИВ и антивирусна ефикасност на клетъчен имунен отговор. Ранна възраст също е благоприятен фактор вероятно се дължи на по-силен имунен отговор.
В този модел има незаразени или вирусни секретиращи CD4 + клетки в достатъчни количества за производство на интерлевкин-2 (IL-2),
който поддържа производството на CD8 + клетки антивирусно фактор (CAF).
CAF на свой ред инхибира производството на ХИВ и предотвратява смъртта на CD4 + -клетките и намаляване на тяхната активност.
Етапи на HIV инфекция и патогенезата на заболяването.
• Закрепването на вируса към клетъчните рецептори, сливането и навлизането в клетката на нуклеокапсида
• вирусна репликация в клетки (вътреклетъчна влияние фактори)
• остра инфекция с вируса разпространява предимно в лимфоидните тъкани (особено в храносмилателния тракт), и периферните кръвни мононуклеарни клетки
• репликация на вируса под контрола на клетъчен имунен отговор (антивирусен отговор CD8 + -клетки)
• преобладаване на 1 тип отговори, повишаване на клетъчно-медииран имунен отговор
• По-голямата част от инфектираните клетки отидат в латентно състояние
• Постепенното намаляване на активността на CD4 + клетките, и техния брой (ефектът netsitopatogennyh HIV щамове, които имат афинитет към макрофаги?)
• преминаване от режим на цитокини тип 1 към тип 2 (пряко въздействие на ХИВ?)
• Инхибиране на антивирусни отговори CD8 + клетъчни
• Изолиране на инфекциозен вирус и увеличаване на броя на инфектираните с вирус клетки (в лимфната тъкан и периферна кръв)
• Повишаване на вирусната репликация
• Появата на цитопатичните изолати
• по-нататъшна загуба на CD4 + клетки, и намаляване на тяхната активност
• Появата на симптомите и прогресията на СПИН
който подпомага развитието на CD8 + клетки антивирусно фактор (CAF).
CAF инхибира освобождаването на HIV CD4 + -клетки.
Ако под действието на всеки инхибиторен фактор производство спира IL-2 CD4 + -клетки (път 1)
или спре производството на CD8 + -клетки на CAF (пътека 2), няма да има задействане на производство HIV.
В резултат се увеличава производството на интерлевкин-2 (IL-2) и експресията на рецептора за IL-2 (IL-2R).
В случая на HIV, като допълнително активиране може да доведе до увеличаване нецитотоксични антивирусни имунни отговори от CD8 + -клетките и развитие на CAF и
Следователно, за да се ограничи вирусната репликация.
