Антигени на туморни клетки. Определяне на туморни клетъчни антигени.
Основният въпрос в туморната имунология е въпрос на туморни клетки антиген. Въпреки доста дълга история, тяхната молекулярно клониране и идентификация са само в началото. Причината за това се крие във факта, че само малко над 10 години са разработени методи за идентифициране на молекули МНС антигенни пептиди, за да се определи тяхната първична структура и мотиви НОН-svyazyvayushie необходими за свързване към различни алелни форми на МНС молекули.
Комплексът от тези методи включва клетъчно разрушаване леки нейонни детергенти. имуноафинитетна хроматографска колона с имобилизирани моноклонални антитела към отделните МНС молекули, киселата елуирането на пептиди от тези разделяне на пептиди чрез HPLC и определяне на първичната структура чрез Edman разграждане или мас спектрометрия.
Работата по установяване на МНС-свързващ мотиви за различните алелни форми на МНС молекули са в ход и се надяваме, че те скоро ще бъдат отворени за по-голямата част от алелни форми на човешкото и мишка. В туморни клетки разкрива няколко антигени, които могат да бъдат от клинично значение в разработването на методи за имунотерапия на рак. За идентифициране на тези антигени през последните години различни подходи. Един от тях е възможно след Т-лимфоцити. инфилтриращи тумора научи дългосрочен култивират в култура ин витро, при запазване на тяхната специфичност и цитолитични свойства.
Методът се основава на получаване на ДНК експресионни библиотеки на туморни клетки в клетъчни линии, експресиращи човешки МНС молекули, което позволява на скрининг за тяхната способност да индуцират цито-токсичен реакция при добавяне на CTL, изолиран от тумори на пациенти и се поддържат в култура ин витро. Последващото определението на продукта, кодиран от първичната структура позволява да се предвиди най-вероятно последователност на тумор антигенни пептиди признати с помощта на алгоритъм въз основа на знанията на позициите на котвени остатъци, които определят свързване на пептиди със специфични алелни форми на МНС молекули.
Един от най-успешните приложения на този метод е поредица от творби на Тери Boon и др. ни позволи да се идентифицират няколко групи spermatogonalnyh anigenov.
Уникални туморни антигени, разпознати от автоложни или сингенни Т клетки
Трансформация и прогресия на тумора може да бъде последвано от експресията на нови антигени, които да станат цели на имунна атака с появата на антитела в кръвта му. Техника, наречена SEREX (Серологично идентификация на антигени чрез рекомбинантна експресия клониране), на базата на молекулното клониране на антигените на експресионни библиотеки ДНК на туморните клетки при използване на антитела, присъстващи в серума на пациенти с рак. Прилагането на този метод позволява да се намери антигени на туморни клетки към които имунната система има никаква толерантност и е в състояние да реагира. Тези серологично определени антигени могат да бъдат цели за CTL.
Като таблицата показва, тези антигени не принадлежат към всеки отделен семейство. Всички тези антигени в един или друг начин участват в процесите на карциногенеза и мутации са дефинирани във функционалните области на тези протеини. Потенциална цел на Т клетки може да бъде продукти от мутантни прото-онкоген RAS, туморогенен потенциал на които е показано като резултат от активиране на мутации. По силата на факта, че RAS е локализиран в клетки, производство на антитела към мутанта нейните продукти може да не доведе до отхвърляне, но мутантни пептиди могат предварително zentirovatsya МНС клас I и II и разпознати от Т-клетки. Насочени антитуморен отговор може също да бъде протеин, кодиран от р53 мутантни продукти тумор супресорен ген, който се натрупват в клетките, дължащи се на нарушение на неговите процеси на деградация.
Туморните антигени могат да бъдат получени от вътрешни делеции или хромозомни транслокации в някои случаи, водещи до експресията на химерните протеини, както и появата на нови аминокиселинни замествания в точките на слети. Широко известен пример е експресията на BCR / ABL слят протеин в някои левкемии
Очевидно, група от тумор-специфични антигени включват туморни антигени, кодирани от гени на онкогенни вируси. SV-40 вирус, вирус полиома и човешкия папиломен способен случаен интеграция в генома на клетката, те се превръщат. Експресия на вирусни протеини, тези ДНК-съдържащ вирус, необходимо за поддържане на трансформирания фенотип на туморна клетка, определя съществуването на тумор специфични антигени, които могат да бъдат насочени за разпознаване Qi totoksicheskimi Т лимфоцити. За разлика от трансформиращата ДНК съдържащ онковируси продукти, генни продукти на РНК-съдържащ ретровируси са много подобни на ендогенни клетъчни онкогени, и следователно може да предизвика, в най-добрия слаб имунен отговор.
Въпреки факта, че туморните антигени са истински антигени ефективността на имунния отговор, което се потвърждава и от широк кръг от експериментални творби, тяхното действително използване в имунотерапията на тумори в клиниката е въпрос на бъдеще, поради трудността да идентифицира тези антигени на отделните пациенти.
антигени на втората голяма група oluholassotsiirovannyh представени продукти от нормални див тип гени на туморни клетки, експресията на който е "в неподходящо време и на погрешно място." Тези антигени са слабо изразени в нормални тъкани, но аберантно експресирани в трансформираните клетки. Тези антигени включват onkospermatogonalnye антиген (NY-ESO-1 антигени тестисите (от семейства MAGE, GAGE, В AGE), нормално експресиран в тъканите имунологично привилегирован зони тестиси или плацента толерантност, която е непълна и може лесно да бъде разкъсан. тази група също може да включва диференциация антигени, специфични за различни histogenetic видове или етапи на клетъчна диференциация (MU-tsinopodobnye антигени, тирозиназа, gplOO, Melan A / MART-1, ганглиозиди GD2 и GD3), онкофетален антигени (СЕА, а-fetoprot EIN).
Относителен туморен специфичност и наличието на тези антигенното разпознаване от имунната система може да бъде определено чрез няколко механизма:
1) значително по-висока експресия в туморни клетки в сравнение с нормални;
2) по-голяма наличност на туморни клетки, експресиращи тях да взаимодейства с ефекторни клетки на имунната система;
3) по-ниска степен на гликозилиране в сравнение с нормални клетъчни антигени, и следователно, увеличаване на наличността на епитопи молекули обикновено "скрити" въглехидратни вериги (това е типично в случай на муцин, произведен от епителни клетки);
4) липсва експресия на МНС молекули на нормални клетки, експресиращи тези антигени.
Тумор-специфични антигени са привлекателна цел за развитието на имунотерапевтични подходи към лечението на рака се дължи на факта, че те имат сравнително висока честота се намират на различни видове трансформирани клетки. Независимо от това, значителна пречка за използването им е фактът, че те са нормални антигени в нормални клетки и следователно имунната система до известна степен е толерантен към него. През vidimosti1 тези антигени като антигени на други нормалната телесна да причинят заличаване клонинги на Т-клетки с висок афинитет рецептори в тимуса. В резултат на имунния отговор към тях, като правило, не е достатъчно ефективно, в резултат на не значителен напредък в опитите тяхната клинична употреба.
Свързани статии